B.7. Médicaments de l’asthme et de la BPCO. APB Asthme, BPCO

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B.7. Médicaments de l’asthme et de la BPCO

Les médicaments principalement utilisés dans l’asthme et la BPCO sont les bronchodilatateurs et les anti-

inflammatoires. La plupart d’entre eux sont administrés

par inhalation. Les avantages de cette administration locale sont évidents. D’une part, la délivrance ciblée du principe actif permet de l’administrer à plus faible dose.

D’autre part, la résorption systémique et les effets indésirables qui y sont associés sont en grande partie

évités. De plus, les bronchodilatateurs agissent plus

rapidement par inhalation. C’est pourquoi les directives internationales pour le traitement de l’asthme et de la

BPCO optent prioritairement pour l’inhalation comme voie d’administration. En outre, on distingue les molécules utilisées pour le traitement de la crise et celles administrées pour le traitement chronique (traitement

d’entretien).

Bronchodilatateurs

Anti-inflammatoires

Sympathicomimétiques

Anticholinergiques

Théophylline

Antagonistes des récepteurs des leucotriènes

Corticostéroïdes inhalés (CSI)

Cromoglycate

Omalizumab

Tableau 8 : Médicaments de l’asthme et de la BPCO

La posologie et les précautions particulières sont discutées par classes médicamenteuses dans les annexes H.4. à H.9. inclus (p54-57) .

Les recommandations pour l’utilisation des médicaments durant la grossesse sont traitées sous « C.6. : Traitement de l’asthme au cours de la grossesse » (p31).

B.7.1. Bronchodilatateurs

Figure 9 : Cibles des bronchodilatateurs h h Source : Katzung et al. Basic and Clinical Pharmacology; 11th Edition.

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En théorie

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I. SYMPATHICOMIMETIQUES

Salbutamol Airomir

Ecosal Easi-Breathe

Terbutaline

Fénotérol

Formotérol

Indacatérol

Salmétérol

Novolizer

Salbutamol

Ventolin

® et génériques

Bricanyl

Duovent

(+ ipratropium)

Foradil

Formagal

Formoair

Novolizer

Formoterol

Oxis

Inuvair

(+ béclométhasone dipropionate)

Symbicort

(+ budésonide)

Onbrez Breezhaler

Serevent

Seretide

(+ fluticasone)

Viani

(+ fluticasone)

Tableau 9 : Sympathicomimétiques sur le marché belge

Mécanisme d’action :

Les β

-mimétiques provoquent une bronchodilatation par relaxation des muscles lisses des bronches. La Figure 9 montre de quelle manière les β

-mimétiques activent l’adénylate cyclase, laquelle transforme l’ATP en AMP cyclique (cAMP). C’est l’augmentation de la concentration en cAMP qui est responsable de la relaxation de la paroi bronchique.

On distingue les différentes molécules par leur durée d’action : β

-mimétiques à courte durée d’action (Short

Acting β

Agonists ou SABA) et à longue durée d’action

(Long Acting β

Agonists ou LABA). L’apparition de l’effet des

SABA est toujours rapide, c’est pourquoi ils sont indiqués en traitement de crise. La longue durée d’action des LABA et l’apparition plus lente de leur effet les destine plutôt au traitement d’entretien. Le formotérol fait cependant exception car, outre une longue durée d’action, il agit

également rapidement (voir Figure 10) . C’est pourquoi le

Symbicort

(formotérol + budésonide) est utilisé à la fois pour le traitement d’entretien et celui de la crise.

Indications :

• β

-mimétiques à courte durée d’action : 1

choix pour le traitement de crise asthme/BPCO

• β

-mimétiques à longue durée d’action :

→ Traitement d’entretien asthme : toujours en association avec un corticostéroïde inhalé.

→ Traitement d’entretien BPCO : avec ou sans CSI.

L’indacatérol (Onbrez

) est uniquement indiqué dans la BPCO.

Les β

-sympaticomimétiques ne réduisent pas l’inflammation sous-jacente présente dans l’asthme. Une monothérapie par bronchodilatateur, en ne traitant pas la composante inflammatoire, peut même aggraver l’hyperréactivité. De plus, certaines données suggèrent que, lors d’un traitement de longue durée par β

-sympaticomimétique, la sensibilité des récepteurs β peut diminuer (down-regulation) ou leur nombre décroître

. Pour ces raisons, une monothérapie

continue par β

-sympaticomimétiques, comme cela se fait parfois avec les aérosols, est contre-indiquée. Ils seront utilisés de préférence de manière “occasionnelle” (traitement de crise) ou en association avec un corticostéroïde inhalé.

Contrairement à l’asthme, il n’est pas nécessaire d’associer systématiquement un corticostéroïde inhalé lors de l’utilisation d’un bronchodilatateur à longue durée d’action pour le traitement de la BPCO.

Effets indésirables :

Les effets indésirables sont moins fréquents après administration par inhalation qu’après prise par voie orale. En raison des effets indésirables, l’administration de β

-agonistes par voie orale (Ventolin

) n’est à envisager que lorsque la voie inhalée n’est pas possible. Les sympathicomimétiques à effet principalement β

-adrénergique n’ont généralement que peu d’influence sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle.

Lorsque la posologie est élevée ou que les administrations sont fréquentes, les effets indésirables suivants peuvent se produire :

• tremblements (au niveau des mains) ;

• céphalées ;

• vertiges ;

• toux ;

• à fortes doses, une hypokaliémie, de la tachycardie et des arythmies peuvent également apparaître.

Début d’action

RAPIDE

(5 min)

LENT

(10-20 min)

Salbutamol (Ventolin ® , …)

Fénoterol (Duovent

)

Terbutaline (Bricanyl ® )

COURT

(4-6 h)

Action rapide et longue

Formotérol (Foradil ® , Oxis ® …)

Form. + CSI (Symbicort ® )

Form. + CSI (Inuvair® )

Enregistré uniquement pour utilisation en traitement d’entretien

Salmétérol (Sérévent ® )

Salm. + CSI (Sérétide ® , Viani ® )

Indacatérol (Onbrez ® )

LONG

(12 h)

Figure 10 : Début de l’effet et durée de l’effet des différents β

-agonistes i i Source : Formation continue IPSA : Astma en COPD, Prof. dr. apr. K. Boussery, 2010.

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Allaitement :

Les β

-sympathicomimétiques à courte durée d’action, salbutamol et terbutaline, utilisés en inhalation, ont la préférence car leur résorption systémique est faible et que l’on a une grande expérience avec ces médicaments

L’expérience est plus limitée avec les β

-mimétiques à longue durée d’action inhalés, formotérol et salmétérol, mais leurs taux plasmatiques sont faibles. Leur utilisation peut être envisagée si nécessaire. Un usage excessif pourrait provoquer de l’agitation et de la tachycardie chez le nourrisson

Interactions

Les β-bloquants non-sélectifs antagonisent les effets des β-sympathicomimétiques. Ils sont contre-indiqués dans l’asthme et la BPCO. Le Tableau 10 reprend cette interaction ainsi que les autres interactions significatives.

Molécule interagissante Mécanisme Mesures à prendre

Suivi du patient ou adaptation(s) exigés

Tous les β-bloquants chez les patients asthmatiques

β-bloquants noncardiosélectifs chez les patients BPCO

Préparations ophtalmiques

à base de β-bloquants

(asthme et BPCO)

Antagonisent les effets des

-agonistes

• Tant les β-bloquants non-sélectifs que les cardiosélectifs sont

contre-indiqués dans l’asthme.

• Contacter le médecin pour un traitement antihypertenseur ou coronarien alternatif.

• Si le sotalol est nécessaire (en cas d’arythmie) :

→ Bronchodilatateur alternatif : ipratropium ou antiarythmique alternatif : amiodarone (attention aux effets indésirables)

;

→ Ou prévenir le patient que les symptômes d’asthme peuvent augmenter.

• Contacter le médecin pour une alternative : par exemple,

β-bloquant cardiosélectif à faible dose (céliprolol, aténolol, métoprolol, acébutolol, bisoprolol, esmolol).

• Si sotalol nécessaire (en cas d’arythmie) :

→ Bronchodilatateur alternatif : ipratropium ou tiotropium ou antiarythmique alternatif : amiodarone (attention aux effets indésirables)

→ Ou prévenir le patient que les symptômes de la BPCO peuvent augmenter.

• Contacter le médecin pour une alternative :

→ Bétaxolol, le seul β-bloquant cardiosélectif en préparation ophtalmique

;

→ Ou inhibiteur de l’anhydrase carbonique (par exemple dorzolamide) ou agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques (brimonidine, clonidine).

Suivi du patient par mesure de prudence

Théophylline

Diurétiques augmentant la perte de potassium

Effets hypokaliémiants additifs

Conseiller au patient de consulter son médecin en cas de

symptômes d’hypokaliémie*.

Conseiller au patient de faire un contrôle régulier des

taux de potassium. Il est parfois nécessaire d’ajouter un diurétique d’épargne potassique (spironolactone).

*Symptômes d’hypokaliémie : fatigue, crampes musculaires, picotements aux extrémités, soif, constipation.

Tableau 10 : Principales interactions des β

-agonistes j j Source : Banque de données Delphicare.

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II. ANTICHOLINERGIQUES III. THEOPHYLLINE

Ipratropium (courte durée d'action) Atrovent

Combivent

(+ salbutamol)

Duovent

(+ fénotérol)

Nebu-Iprasal

(+ salbutamol)

Nebu-Trop

Tiotropium (longue durée d'action) Spiriva

Tableau 11 : Anticholinergiques sur le marché belge

Mécanisme d’action :

Les anticholinergiques ou antagonistes des récepteurs muscariniques, relâchent la musculature lisse des bronches en bloquant les récepteurs muscariniques

(voir Figure 9) . Il en résulte une bronchodilatation. Comme les β

-agonistes, les anticholinergiques se distinguent par leur durée d’action : l’effet de l’ipratropium dure en moyenne 6 heures, celui du tiotropium 24 heures. L’effet spasmolytique sur les bronches débute 15 à 30 minutes après inhalation

et est maximum environ 45 minutes après inhalation.

Indications :

Ipratropium

• Traitement de crise dans l’asthme : 2

choix.

L’ipratropium est utilisé comme traitement de crise tant dans l’asthme que dans la BPCO. Il est cependant moins efficace chez le patient asthmatique que les β

-agonistes et est donc placé en deuxième position. Il est prescrit lorsque les effets indésirables des β

-agonistes sont inacceptables (tremblements, tachycardie,...).

• Traitement de crise dans la BPCO : 1

choix.

• En combinaison, l’ipratropium et un β

-agoniste à courte durée d’action (Combivent

, Duovent

, Nebu-iprasal

) peuvent avoir un effet complémentaire, à la fois dans l’asthme et dans la BPCO.

Tiotropium

• Pas de place dans le traitement de l’asthme à l’heure actuelle.

• Traitement d’entretien de la BPCO : 1

choix.

Les β

-agonistes à longue durée d’action sont tout aussi efficaces dans la BPCO, mais le tiotropium agit

plus longtemps (12 heures vs 24 heures).

Effets indésirables :

Les principaux effets indésirables sont légers : irritation locale (toux, ...), sécheresse buccale (augmentant le risque de caries dentaires), goût amer, céphalées.

Allaitement :

Les données quant à l’usage des anticholinergiques durant l’allaitement sont limitées. L’expérience avec le bromure d’ipratropium montre qu’il est bien toléré par les nourrissons. Le tiotropium est déconseillé en raison de sa longue demi-vie

Interactions :

Aucune interaction significative.

Théophylline (libération prolongée)

Theolair

Xanthium

Tableau 12 : Préparations de théophylline sur le marché belge

Mécanisme d’action :

La théophylline exerce un effet bronchodilatateur par inhibition de l’enzyme phosphodiestérase dans la musculature lisse des bronchioles (voir Figure 9) . Sa marge thérapeutique est étroite et son métabolisme varie fortement d’un individu à l’autre. C’est pourquoi il est important que sa prise se fasse toujours au même moment de la journée (le matin ou le soir) et au même moment par rapport au repas. Les spécialités présentes sur le marché belge sont uniquement disponibles sous forme de préparations à libération prolongée.

Indications :

En raison de ses effets indésirables et de ses interactions, la théophylline n’est pas le premier choix. Elle peut

éventuellement être utilisée en traitement d’entretien lorsque les corticostéroïdes inhalés et les β

-agonistes à longue durée d’action ou les anticholinergiques à longue durée d’action ne sont pas suffisamment efficaces.

Effets indésirables :

Les effets indésirables sont essentiellement dose-dépendants

(principalement à des concentrations plasmatiques > 20 µg/ml).

• Troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements) : surtout en début de traitement et comme premiers signes d’un surdosage (voir plus loin) ;

• Céphalées ;

• Excitation, insomnie ;

• Hypokaliémie ;

• Troubles du rythme cardiaque ;

• Convulsions.

Un patient qui se plaint de nausées et de vomissements, surtout des vomissements répétés, sans cause manifeste ou qui présente éventuellement d’autres symptômes d’une intoxication (palpitations, tachycardie, agitation, vertiges) doit immédiatement interrompre la prise de théophylline jusqu’à ce que les taux plasmatiques aient été dosés

Allaitement :

La théophylline passe dans le lait maternel. Si elle est utilisée, elle sera administrée à la dose efficace la plus faible possible et juste après l’allaitement afin d’éviter des pics de concentration. Si nécessaire, les concentrations plasmatiques peuvent être contrôlées chez le nourrisson

Interactions :

La théophylline est un substrat du CYP1A2 et du CYP3A4 et présente donc de nombreuses interactions. Le Tableau 13 offre un aperçu des principales interactions. En raison de sa marge thérapeutique étroite, la dose de théophylline doit

être réduite en cas d’inhibition enzymatique. Si cette solution n’est pas envisageable, le pharmacien informera le patient des symptômes d’alarme lui permettant de reconnaître une intoxication : palpitations, tachycardie, vomissements, agitation et vertiges.

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Molécule interagissante Mécanisme

Contre-indiqué par mesure de prudence

Bupropion Effets additifs sur l'abaissement du seuil convulsif

Suivi du patient ou adaptation(s) exigés

Ciprofloxacine et norfloxacine Inhibition du CYP1A2 avec pour conséquence une augmentation des taux de théophylline

Cimétidine et, dans une moindre mesure, ranitidine

Fluvoxamine

Erythromycine

Tabagisme

Rifampicine

Inhibition du CYP3A4 avec pour conséquence une augmentation des taux de théophylline

Induction du CYP1A2 avec pour conséquence une diminution des taux de théophylline

Millepertuis

Barbituriques

Phénytoïne

Induction du CYP1A2 et du CYP3A4 avec pour conséquence une diminution des taux de théophylline

Ralentissement de l’absorption de la phénytoïne

Suivi du patient par mesure de prudence

Bronchodilatateurs β

Effets hypokaliémiants additifs

*Symptômes d’intoxication à la théophylline : palpitations, tachycardie, vomissements, agitation, vertiges.

**Les taux plasmatiques efficaces sont compris entre 8 et 15 µg/ml. Des symptômes d’intoxication apparaissent déjà à des concentrations plasmatiques supérieures à 20 µg/ml; l’effet thérapeutique est réduit lorsque les concentrations sont inférieures à 5 µg/ml.

***Symptômes d’hypokaliémie : fatigue, crampes musculaires, picotements aux extrémités, sensation de soif, constipation.

Tableau 13 : Principales interactions de la théophylline k k Source : Banque de données Delphicare.

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Mesures à prendre

• Contre-indication. Ne pas délivrer sans avoir contacté le médecin.

• Proposer un autre médicament pour arrêter de fumer ou un antidépresseur alternatif.

• Si association, le bupropion sera utilisé à une dose journalière maximale de 150 mg en traitement d’entretien.

• Contacter le médecin pour une quinolone alternative ;

• Ou réduire la dose de théophylline jusqu’à max. 60 % de la dose normale.

• Aucune interaction cliniquement significative attendue avec de faibles doses de cimétidine (jusqu’à 400 mg/jour) ou de ranitidine (jusqu’à 150 mg/jour).

• Si dose plus élevée de cimétidine (> 400 mg/jour), réduire la dose de théophylline de 1/3.

• Si dose plus élevée de ranitidine (> 150 mg/jour), informer le patient des symptômes d’intoxication à la théophylline*.

• Contacter le médecin pour un autre inhibiteur de la recapture de la sérotonine (par exemple citalopram, fluoxétine, paroxétine).

• Si association, réduire la dose de théophylline de 50%.

• Contacter le médecin pour un autre macrolide : roxithromycine, azithromycine, spiramycine ou clarithromycine.

Ces molécules interagissent moins, de sorte qu’une adaptation de la dose n’est que rarement nécessaire.

• Si association, réduire la dose de théophylline de 25%.

• Des doses plus élevées de théophylline sont nécessaires. A l’initiation du traitement, avertir le patient de la nécessité de faire contrôler régulièrement son taux de théophylline**.

• Prévenir le patient que s’il arrête de fumer, la dose de théophylline doit être réduite de 25 à 33% après 1 semaine

• Prévenir le patient que les taux plasmatiques de théophylline doivent être contrôlés**.

• En fonction du résultat, augmenter la dose de théophylline (potentiellement jusqu’à 200%).

• Si augmentation de la dose, prévenir le patient de réduire à nouveau progressivement la dose lorsque la cure de rifampicine se termine.

• Si maintien de la dose, prévenir le patient que les symptômes d’asthme/BPCO peuvent augmenter.

• Contacter le médecin pour une alternative.

• Si association, contrôler les concentrations plasmatiques de théophylline** et augmenter éventuellement la dose.

• Si augmentation de la dose de théophylline :

→ Réduire à nouveau la dose par étapes après arrêt de l’association ;

→ Prévenir le patient de ne jamais interrompre l’inducteur enzymatique sans consultation préalable.

• Si maintien de la dose, prévenir le patient que les symptômes d’asthme/BPCO peuvent augmenter.

• En cas d’association, contrôler les taux plasmatiques de théophylline**, surtout durant les 2 premières semaines.

• La dose de théophylline peut être augmentée de 150 à 200% si nécessaire.

• En cas d’augmentation de la dose de théophylline :

→ Réduire à nouveau la dose par étapes après arrêt de l’association ;

→ Prévenir le patient de ne jamais interrompre l’inducteur enzymatique sans consultation préalable.

• En cas de maintien de la dose, prévenir le patient que les symptômes d’asthme/BPCO peuvent augmenter.

• Informer le patient de séparer les prises dans le temps (1 à 2 heures d’intervalle) afin de minimiser l’effet sur l’absorption de la phénytoïne.

Cette association est souvent observée chez les patients atteints d’asthme et de BPCO.

Conseiller au patient de consulter son médecin en cas de symptômes d’hypokaliémie***.