Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca 2 mg Manuel utilisateur

INFORMATIONS ESSENTIELLES
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
BYDUREON 2 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 2 mg d’exénatide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique ‘Liste des excipients’ du RCP.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.
Poudre : de couleur blanche à blanc cassé.
Solvant : solution claire, d’incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
BYDUREON est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association :
• à la metformine
• aux sulfamides hypoglycémiants
• aux thiazolidinediones
• à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
• à la metformine et une thiazolidinedione
chez les adultes n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de
ces traitements oraux.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 2 mg d’exénatide une fois par semaine.
Chez les patients passant du traitement par exénatide deux fois par jour (BYETTA) à BYDUREON, il
peut être observé des augmentations transitoires de la glycémie. La situation s’améliore généralement
dans les deux premières semaines qui suivent l’initiation du traitement.
Quand BYDUREON est associé à un traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione, le
traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie. Quand
BYDUREON est associé à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la
posologie du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque d’hypoglycémie
(voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’).
BYDUREON doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque semaine. Le jour de
l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que la dose suivante soit
administrée au moins un jour (24 heures) plus tard. BYDUREON peut être administré à n’importe
quel moment de la journée, avec ou sans repas.
En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible. Par la suite, les patients
peuvent reprendre leur calendrier d’injection hebdomadaire. Deux injections ne doivent pas être
administrées le même jour.
2
L’utilisation de BYDUREON ne nécessite pas d’autosurveillance supplémentaire. L’autosurveillance
glycémique peut être nécessaire afin d’ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants.
Si un traitement antidiabétique différent est initié après l’arrêt de BYDUREON, la libération
prolongée de BYDUREON doit être prise en compte (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’
du RCP).
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Cependant, la fonction rénale du
patient doit être prise en compte car elle diminue généralement avec l’âge (voir Insuffisants rénaux).
L’expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée (voir rubrique ‘Propriétés
pharmacocinétiques’ du RCP).
Insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). L’expérience clinique chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) est très limitée (voir
rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). BYDUREON n’est pas recommandé chez ces
patients.
BYDUREON n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou
terminale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi’).
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
(voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de BYDUREON chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans
n’ont pas encore été établies (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Aucune donnée
n’est disponible.
Mode d’administration
BYDUREON est à administrer par le patient lui-même. Chaque kit doit être utilisé par une personne
uniquement et une seule fois.
Un apprentissage adéquat est recommandé pour les personnes autres que professionnels de santé
administrant le produit. Le « Manuel d’utilisation », fourni à l’intérieur de la boîte, doit être suivi
attentivement par le patient.
Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse, ou l’arrière du
bras immédiatement après la mise en suspension de la poudre dans le solvant.
Pour les instructions concernant la mise en suspension du médicament avant administration, voir la
rubrique ‘Précautions particulières d’élimination et manipulation’ du RCP et le « Manuel
d’utilisation ».
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
BYDUREON ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou une acidocétose
diabétique.
3
BYDUREON ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et peut donc être considéré
comme pratiquement « sans sodium ».
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets
indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques d’exénatide deux fois par jour,
par conséquent BYDUREON n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale
terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). L’expérience clinique chez les patients
ayant une insuffisance rénale modérée est très limitée et l’utilisation de BYDUREON n’est pas
recommandée.
Il y a eu de rares notifications spontanées d’altération de la fonction rénale avec exénatide, incluant
des cas d’augmentation de la créatinine sérique, d’atteinte rénale, d’aggravation d’une insuffisance
rénale chronique et d’insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces
évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d’autres conditions pouvant
entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou
recevant des médicaments connus pour affecter la fonction rénale et l’état d’hydratation. Ces
médicaments peuvent être : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de
l’angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens et les diurétiques. L’altération
de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l’arrêt des médicaments
potentiellement en cause, dont l’exénatide.
Maladie gastro-intestinale sévère
BYDUREON n’a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro-intestinale sévère, dont
la gastroparésie. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables gastro-intestinaux
incluant des nausées, des vomissements et des diarrhées. L’utilisation de BYDUREON n’est donc pas
recommandée chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale sévère.
Pancréatite aiguë
Il y a eu de rares notifications spontanées de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés
des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante.
L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique, à l’exception de très rares
cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès rapportés. Si une pancréatite est
suspectée, BYDUREON et tout autre médicament potentiellement suspect doivent être arrêtés. Une
fois le diagnostic de pancréatite établi, le traitement par BYDUREON ne doit pas être repris.
Association de médicaments
L’utilisation de BYDUREON en association avec l’insuline, les dérivés de la D-phénylalanine (les
méglitinides), les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou les
agonistes des récepteurs au GLP-1, n’a pas été étudiée. L’utilisation de BYDUREON en association
avec exénatide deux fois par jour (BYETTA) n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.
Hypoglycémie
Le risque d’hypoglycémie était augmenté lorsque BYDUREON était utilisé en association à un
sulfamide hypoglycémiant au cours des études cliniques. En outre, dans les études cliniques,
l’incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère
et traités par une association comportant un sulfamide hypoglycémiant, par rapport aux patients ayant
une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un
sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être
envisagée.
Perte de poids rapide
Une perte de poids rapide supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par
exénatide. Une perte de poids de cette importance pourrait avoir des conséquences délétères.
4
Interaction avec la warfarine
Des cas d’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) ont été observés, parfois associés à
des saignements, lors de l’utilisation de la warfarine en association avec l’exénatide (voir
rubrique ‘Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions’ du RCP).
Arrêt de traitement
Après l’arrêt du traitement, l’effet de BYDUREON peut perdurer car les taux plasmatiques
d’exénatide diminuent pendant plus de 10 semaines. Par conséquent, le choix d’autres médicaments et
de leur dose doit être pris en compte, car des effets indésirables peuvent continuer à se produire et
l’efficacité peut, au moins en partie, persister tant que les taux d’exénatide diminuent.
4.5
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % sous traitement par BYDUREON) étaient
principalement gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée et constipation). Le seul effet
indésirable rapporté le plus fréquemment était des nausées, qui étaient associées à l’initiation du
traitement et diminuaient avec le temps. Par ailleurs, des réactions au site d’injection (prurits, nodules,
érythèmes), une hypoglycémie (avec les sulfamides hypoglycémiants), et des céphalées ont été
observées. La plupart des effets indésirables associés à l’utilisation de BYDUREON étaient d’intensité
légère à modérée.
Les évènements pancréatite aiguë et insuffisance rénale aiguë ont été rarement rapportés depuis
qu’exénatide deux fois par jour a été mis sur le marché (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi’).
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les fréquences des effets indésirables de BYDUREON issues des études cliniques avec une incidence
≥ 1 % sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous.
Les données source comprennent deux études contrôlées versus placebo (10 et 15 semaines) et
3 études comparant BYDUREON soit à l’exénatide deux fois par jour (une étude de 30 semaines), soit
à la sitagliptine et la pioglitazone (une étude de 26 semaines), ou à l’insuline glargine (une étude de
26 semaines). Les traitements de fond incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la
metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinedione ou une association de traitements
antidiabétiques oraux.
De plus, le Tableau 1 inclut les événements issus de la notification spontanée qui n’ont pas été
observés dans les études cliniques (fréquence considérée comme indéterminée) ou qui ont été observés
dans les études cliniques en utilisant la base de données des études cliniques pour estimer la fréquence.
Les effets indésirables observés après commercialisation et au cours d’études cliniques avec exénatide
deux fois par jour et qui n’ont pas été observés avec BYDUREON avec une incidence ≥ 1 % sont
listés dans le Tableau 2 ci-dessous.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système
d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
5
Tableau 1: Effets indésirables de BYDUREON identifiés dans les études cliniques et les notifications
spontanées
Classe de système
d’organes /Effets
indésirables
Fréquence de survenue
Très
fréquent
Affections du système
immunitaire
Réaction
anaphylactique
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Hypoglycémie (avec
un sulfamide
hypoglycémiant)
Diminution de
l’appétit
Affections du système
nerveux
Céphalées
Sensation vertigineuse
Affections gastrointestinales
Obstruction intestinale
Pancréatite aiguë (voir
rubrique ‘Mises en
garde spéciales et
précautions d’emploi’)
Nausées
Vomissements
Diarrhée
Dyspepsie
Douleur abdominale
Reflux gastrooesophagien
Distension abdominale
Eructation
Constipation
Flatulence
Affections du rein et
des voies urinaires
Altération de la
fonction rénale
incluant insuffisance
rénale aiguë,
aggravation d’une
insuffisance rénale
chronique, atteinte
rénale, augmentation
de la créatinine sérique
(voir rubrique ‘Mises
en garde spéciales et
Peu
fréquent
Fréquent
Rare
Très
rare
Fréquence
indéterminée
X2
X1,3
X1,3
X1,3
X1,3
X4
X1,3
X1,3
X1,3
X1
X2
X1,3
X1,3
X1,3
X1
X1
X1,3
X2
6
précautions
d’emploi’).
Affections de la peau
et du tissu souscutané
Eruption maculoX2
papulaire
Prurit, et / ou urticaire
X1
Oedème
X2
angioneurotique
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Prurit au site
X1
d’injection
Fatigue
X1,3
Erythème au site
X1
d’injection
Eruption au site
X1
d’injection
Somnolence
X1
1
Fréquence basée sur les données des études cliniques pour BYDUREON. N total = 592, (patients
sous sulfamide hypoglycémiant n = 135)
2
Fréquence basée sur les données issues des notifications spontanées pour BYDUREON.
3
La fréquence des effets indésirables était la même dans le groupe de traitement exénatide deux fois
par jour.
4
Fréquence basée sur les données des études cliniques pour BYDUREON. N total = 2 898 (incluant
toutes les études à long terme terminées d’efficacité et de sécurité d’emploi).
Tableau 2: Les effets indésirables observés après commercialisation issus de la notification spontanée
et des études cliniques avec exénatide deux fois par jour et n’ayant pas été observés avec
BYDUREON avec une incidence ≥ 1 % sont listés ci-dessous :
Classe de système
d’organes /Effets
indésirables
Fréquence de survenue
Très
fréquent
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Déshydratation,
généralement associée à des
nausées, des vomissements
et/ou des diarrhées.
Affections du système
nerveux
Dysgueusie
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Hyperhidrose
Alopécie
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Asthénie
Sensation de nervosité
Fréquent
Peu
fréquent
Rare
X2
X2
X1
X2
X1
X1
7
Très
rare
Fréquence
indéterminée
Investigations
Augmentation de l’INR
X2
(international normalised
ratio) lors de l’utilisation
concomitante avec la
warfarine, parfois associés
à des saignements (voir
rubrique ‘Mises en garde
spéciales et précautions
d’emploi’).
1
Fréquence basée sur les données issues des études cliniques avec exénatide deux fois par jour.
2
Fréquence basée sur les données issues des notifications spontanées avec exénatide deux fois par
jour.
Description des effets indésirables sélectionnés
Hypoglycémie
L’incidence des hypoglycémies était augmentée quand BYDUREON était associé à un sulfamide
hypoglycémiant (15,9 % versus 2,2 %) (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi’). Afin de réduire le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide
hypoglycémiant, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir
rubriques ‘Posologie et mode d’administration’ et ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’).
BYDUREON était associé à une incidence des épisodes d’hypoglycémie significativement plus faible
que l’insuline glargine chez les patients recevant également un traitement par metformine (3 % versus
19 %) et chez les patients recevant également un traitement par metformine plus sulfamide
hypoglycémiant (20 % versus 42 %).
A travers toutes les études, la plupart des épisodes (96,8 % n=32) d’hypoglycémie étaient mineurs, et
résolus avec une administration orale d’hydrate de carbone. Une hypoglycémie majeure a été
rapportée chez un patient qui a eu une glycémie faible (2,2 mmol/l) et a nécessité une assistance avec
un traitement oral par hydrate de carbone qui a résolu l’effet indésirable.
Nausées
L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment était des nausées. D’une façon générale, 20 % des
patients traités avec BYDUREON ont présenté au moins un épisode de nausées comparé à 34 % des
patients traités avec exénatide deux fois par jour. La plupart des épisodes de nausées étaient d’intensité
légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l’initiation du
traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement.
Dans l’étude contrôlée sur 30 semaines, l’incidence des sorties d’études pour effets indésirables était
de 6 % chez les patients traités par BYDUREON, de 5 % chez les patients traités par exénatide deux
fois par jour. Dans les différents groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus
fréquemment conduit à une sortie d’étude étaient des nausées et des vomissements. Les sorties d’étude
liées aux nausées ou vomissements concernaient respectivement < 1 % des patients traités par
BYDUREON et 1 % des patients traités par exénatide deux fois par jour.
Réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par
BYDUREON comparé aux patients traités par un comparateur (16 % versus 2 à 7 %) durant la phase
contrôlée de 6 mois des études. Ces réactions au site d’injection ont généralement été d’intensité
légère et n’ont d’ordinaire pas conduit à une sortie d’étude. Les patients peuvent recevoir un traitement
symptomatique pour les soulager, tout en continuant BYDUREON. Un autre site d’injection doit être
utilisé chaque semaine pour les injections ultérieures.
Des petits nodules sous-cutanés au site d’injection ont été observés très fréquemment au cours des
études cliniques, ce qui est cohérent avec les propriétés connues des formulations poly (D,L-lactide8
co-glycolide) des microsphères de polymère. La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques,
n’influaient pas sur la participation à l’étude et disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines.
Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients
traités par BYDUREON peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients
développant des anticorps, le taux d’anticorps a diminué au cours du temps.
La présence d’anticorps (taux élevés ou faibles) ne prédit en rien le contrôle glycémique pour un
patient donné.
Dans les études cliniques avec BYDUREON, approximativement 45 % des patients avaient un faible
taux d’anticorps anti-exénatide à la fin de l’étude. Globalement le pourcentage de patients avec
anticorps était homogène à travers les études cliniques. Globalement, le contrôle glycémique (HbA1c)
était comparable à celui observé chez les patients sans anticorps. En moyenne dans les études de
phase 3, 12 % des patients avaient un taux plus élevé d’anticorps. La réponse glycémique à
BYDUREON était absente à la fin de la période contrôlée des études pour une partie d’entre eux ;
2,6 % des patients avec un taux élevé d’anticorps n’ont pas eu d’amélioration de la glycémie alors que
1,6 % des patients sans anticorps n’ont pas non plus présenté d’amélioration de la glycémie.
Les patients avec anticorps anti-exénatide ont tendance à présenter plus de réactions au site d’injection
(par exemple : rougeur de la peau et démangeaison), en revanche, les taux et les types d’effets
indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.
Au cours de l’étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l’incidence des réactions au
site d’injection potentiellement immunogènes (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de
9 % chez les patients traités par BYDUREON. Ces réactions étaient moins fréquemment observées
chez les patients sans anticorps (4 %) comparé aux patients avec anticorps (13 %), avec une incidence
plus grande chez ceux avec un taux d’anticorps plus élevé.
L’étude d’échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n’a montré aucune réaction croisée
significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).
Perte de poids rapide
Dans une étude à 30 semaines, approximativement 3 % (n=4/148) des patients traités par
BYDUREON ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids supérieure à
1,5 kg/semaine enregistrée entre deux visites d’étude consécutives).
Augmentation de la fréquence cardiaque
Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par
rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée lors de l’analyse poolée des études cliniques avec
BYDUREON. Quinze pour cent des patients traités par BYDUREON ont présenté des augmentations
moyennes de la FC ≥ 10 bpm ; environ 5% à 10% des patients au sein des autres groupes de traitement
ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm.
5.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG
Bristol-Myers Squibb House
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
9
Uxbridge
Middlesex
UB8 1DH
Royaume–Uni
6.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/696/001-002
7.
STATUT LEGAL DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
8.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
01-2014
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
10
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