INFORMATIONS ESSENTIELLES 1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT BYDUREON 2 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 2 mg d’exénatide. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique ‘Liste des excipients’ du RCP. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée. Poudre : de couleur blanche à blanc cassé. Solvant : solution claire, d’incolore à jaune pâle ou brun pâle. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques BYDUREON est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association : • à la metformine • aux sulfamides hypoglycémiants • aux thiazolidinediones • à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant • à la metformine et une thiazolidinedione chez les adultes n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie La dose recommandée est de 2 mg d’exénatide une fois par semaine. Chez les patients passant du traitement par exénatide deux fois par jour (BYETTA) à BYDUREON, il peut être observé des augmentations transitoires de la glycémie. La situation s’améliore généralement dans les deux premières semaines qui suivent l’initiation du traitement. Quand BYDUREON est associé à un traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la même posologie. Quand BYDUREON est associé à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la posologie du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’). BYDUREON doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque semaine. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que la dose suivante soit administrée au moins un jour (24 heures) plus tard. BYDUREON peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas. En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible. Par la suite, les patients peuvent reprendre leur calendrier d’injection hebdomadaire. Deux injections ne doivent pas être administrées le même jour. 2 L’utilisation de BYDUREON ne nécessite pas d’autosurveillance supplémentaire. L’autosurveillance glycémique peut être nécessaire afin d’ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants. Si un traitement antidiabétique différent est initié après l’arrêt de BYDUREON, la libération prolongée de BYDUREON doit être prise en compte (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Populations particulières Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Cependant, la fonction rénale du patient doit être prise en compte car elle diminue généralement avec l’âge (voir Insuffisants rénaux). L’expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est très limitée (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Insuffisants rénaux Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). L’expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) est très limitée (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). BYDUREON n’est pas recommandé chez ces patients. BYDUREON n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’). Insuffisants hépatiques Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de BYDUREON chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration BYDUREON est à administrer par le patient lui-même. Chaque kit doit être utilisé par une personne uniquement et une seule fois. Un apprentissage adéquat est recommandé pour les personnes autres que professionnels de santé administrant le produit. Le « Manuel d’utilisation », fourni à l’intérieur de la boîte, doit être suivi attentivement par le patient. Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse, ou l’arrière du bras immédiatement après la mise en suspension de la poudre dans le solvant. Pour les instructions concernant la mise en suspension du médicament avant administration, voir la rubrique ‘Précautions particulières d’élimination et manipulation’ du RCP et le « Manuel d’utilisation ». 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi BYDUREON ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou une acidocétose diabétique. 3 BYDUREON ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et peut donc être considéré comme pratiquement « sans sodium ». Insuffisance rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques d’exénatide deux fois par jour, par conséquent BYDUREON n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). L’expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée est très limitée et l’utilisation de BYDUREON n’est pas recommandée. Il y a eu de rares notifications spontanées d’altération de la fonction rénale avec exénatide, incluant des cas d’augmentation de la créatinine sérique, d’atteinte rénale, d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique et d’insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d’autres conditions pouvant entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou recevant des médicaments connus pour affecter la fonction rénale et l’état d’hydratation. Ces médicaments peuvent être : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens et les diurétiques. L’altération de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l’arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont l’exénatide. Maladie gastro-intestinale sévère BYDUREON n’a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro-intestinale sévère, dont la gastroparésie. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements et des diarrhées. L’utilisation de BYDUREON n’est donc pas recommandée chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale sévère. Pancréatite aiguë Il y a eu de rares notifications spontanées de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante. L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique, à l’exception de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès rapportés. Si une pancréatite est suspectée, BYDUREON et tout autre médicament potentiellement suspect doivent être arrêtés. Une fois le diagnostic de pancréatite établi, le traitement par BYDUREON ne doit pas être repris. Association de médicaments L’utilisation de BYDUREON en association avec l’insuline, les dérivés de la D-phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou les agonistes des récepteurs au GLP-1, n’a pas été étudiée. L’utilisation de BYDUREON en association avec exénatide deux fois par jour (BYETTA) n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée. Hypoglycémie Le risque d’hypoglycémie était augmenté lorsque BYDUREON était utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant au cours des études cliniques. En outre, dans les études cliniques, l’incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et traités par une association comportant un sulfamide hypoglycémiant, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée. Perte de poids rapide Une perte de poids rapide supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par exénatide. Une perte de poids de cette importance pourrait avoir des conséquences délétères. 4 Interaction avec la warfarine Des cas d’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) ont été observés, parfois associés à des saignements, lors de l’utilisation de la warfarine en association avec l’exénatide (voir rubrique ‘Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions’ du RCP). Arrêt de traitement Après l’arrêt du traitement, l’effet de BYDUREON peut perdurer car les taux plasmatiques d’exénatide diminuent pendant plus de 10 semaines. Par conséquent, le choix d’autres médicaments et de leur dose doit être pris en compte, car des effets indésirables peuvent continuer à se produire et l’efficacité peut, au moins en partie, persister tant que les taux d’exénatide diminuent. 4.5 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d’emploi Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % sous traitement par BYDUREON) étaient principalement gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée et constipation). Le seul effet indésirable rapporté le plus fréquemment était des nausées, qui étaient associées à l’initiation du traitement et diminuaient avec le temps. Par ailleurs, des réactions au site d’injection (prurits, nodules, érythèmes), une hypoglycémie (avec les sulfamides hypoglycémiants), et des céphalées ont été observées. La plupart des effets indésirables associés à l’utilisation de BYDUREON étaient d’intensité légère à modérée. Les évènements pancréatite aiguë et insuffisance rénale aiguë ont été rarement rapportés depuis qu’exénatide deux fois par jour a été mis sur le marché (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’). Résumé des effets indésirables sous forme de tableau Les fréquences des effets indésirables de BYDUREON issues des études cliniques avec une incidence ≥ 1 % sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous. Les données source comprennent deux études contrôlées versus placebo (10 et 15 semaines) et 3 études comparant BYDUREON soit à l’exénatide deux fois par jour (une étude de 30 semaines), soit à la sitagliptine et la pioglitazone (une étude de 26 semaines), ou à l’insuline glargine (une étude de 26 semaines). Les traitements de fond incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinedione ou une association de traitements antidiabétiques oraux. De plus, le Tableau 1 inclut les événements issus de la notification spontanée qui n’ont pas été observés dans les études cliniques (fréquence considérée comme indéterminée) ou qui ont été observés dans les études cliniques en utilisant la base de données des études cliniques pour estimer la fréquence. Les effets indésirables observés après commercialisation et au cours d’études cliniques avec exénatide deux fois par jour et qui n’ont pas été observés avec BYDUREON avec une incidence ≥ 1 % sont listés dans le Tableau 2 ci-dessous. Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. 5 Tableau 1: Effets indésirables de BYDUREON identifiés dans les études cliniques et les notifications spontanées Classe de système d’organes /Effets indésirables Fréquence de survenue Très fréquent Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie (avec un sulfamide hypoglycémiant) Diminution de l’appétit Affections du système nerveux Céphalées Sensation vertigineuse Affections gastrointestinales Obstruction intestinale Pancréatite aiguë (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’) Nausées Vomissements Diarrhée Dyspepsie Douleur abdominale Reflux gastrooesophagien Distension abdominale Eructation Constipation Flatulence Affections du rein et des voies urinaires Altération de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, aggravation d’une insuffisance rénale chronique, atteinte rénale, augmentation de la créatinine sérique (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et Peu fréquent Fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée X2 X1,3 X1,3 X1,3 X1,3 X4 X1,3 X1,3 X1,3 X1 X2 X1,3 X1,3 X1,3 X1 X1 X1,3 X2 6 précautions d’emploi’). Affections de la peau et du tissu souscutané Eruption maculoX2 papulaire Prurit, et / ou urticaire X1 Oedème X2 angioneurotique Troubles généraux et anomalies au site d’administration Prurit au site X1 d’injection Fatigue X1,3 Erythème au site X1 d’injection Eruption au site X1 d’injection Somnolence X1 1 Fréquence basée sur les données des études cliniques pour BYDUREON. N total = 592, (patients sous sulfamide hypoglycémiant n = 135) 2 Fréquence basée sur les données issues des notifications spontanées pour BYDUREON. 3 La fréquence des effets indésirables était la même dans le groupe de traitement exénatide deux fois par jour. 4 Fréquence basée sur les données des études cliniques pour BYDUREON. N total = 2 898 (incluant toutes les études à long terme terminées d’efficacité et de sécurité d’emploi). Tableau 2: Les effets indésirables observés après commercialisation issus de la notification spontanée et des études cliniques avec exénatide deux fois par jour et n’ayant pas été observés avec BYDUREON avec une incidence ≥ 1 % sont listés ci-dessous : Classe de système d’organes /Effets indésirables Fréquence de survenue Très fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Déshydratation, généralement associée à des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées. Affections du système nerveux Dysgueusie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Alopécie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Sensation de nervosité Fréquent Peu fréquent Rare X2 X2 X1 X2 X1 X1 7 Très rare Fréquence indéterminée Investigations Augmentation de l’INR X2 (international normalised ratio) lors de l’utilisation concomitante avec la warfarine, parfois associés à des saignements (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’). 1 Fréquence basée sur les données issues des études cliniques avec exénatide deux fois par jour. 2 Fréquence basée sur les données issues des notifications spontanées avec exénatide deux fois par jour. Description des effets indésirables sélectionnés Hypoglycémie L’incidence des hypoglycémies était augmentée quand BYDUREON était associé à un sulfamide hypoglycémiant (15,9 % versus 2,2 %) (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’). Afin de réduire le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir rubriques ‘Posologie et mode d’administration’ et ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’). BYDUREON était associé à une incidence des épisodes d’hypoglycémie significativement plus faible que l’insuline glargine chez les patients recevant également un traitement par metformine (3 % versus 19 %) et chez les patients recevant également un traitement par metformine plus sulfamide hypoglycémiant (20 % versus 42 %). A travers toutes les études, la plupart des épisodes (96,8 % n=32) d’hypoglycémie étaient mineurs, et résolus avec une administration orale d’hydrate de carbone. Une hypoglycémie majeure a été rapportée chez un patient qui a eu une glycémie faible (2,2 mmol/l) et a nécessité une assistance avec un traitement oral par hydrate de carbone qui a résolu l’effet indésirable. Nausées L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment était des nausées. D’une façon générale, 20 % des patients traités avec BYDUREON ont présenté au moins un épisode de nausées comparé à 34 % des patients traités avec exénatide deux fois par jour. La plupart des épisodes de nausées étaient d’intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l’initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement. Dans l’étude contrôlée sur 30 semaines, l’incidence des sorties d’études pour effets indésirables était de 6 % chez les patients traités par BYDUREON, de 5 % chez les patients traités par exénatide deux fois par jour. Dans les différents groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d’étude étaient des nausées et des vomissements. Les sorties d’étude liées aux nausées ou vomissements concernaient respectivement < 1 % des patients traités par BYDUREON et 1 % des patients traités par exénatide deux fois par jour. Réactions au site d’injection Des réactions au site d’injection ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par BYDUREON comparé aux patients traités par un comparateur (16 % versus 2 à 7 %) durant la phase contrôlée de 6 mois des études. Ces réactions au site d’injection ont généralement été d’intensité légère et n’ont d’ordinaire pas conduit à une sortie d’étude. Les patients peuvent recevoir un traitement symptomatique pour les soulager, tout en continuant BYDUREON. Un autre site d’injection doit être utilisé chaque semaine pour les injections ultérieures. Des petits nodules sous-cutanés au site d’injection ont été observés très fréquemment au cours des études cliniques, ce qui est cohérent avec les propriétés connues des formulations poly (D,L-lactide8 co-glycolide) des microsphères de polymère. La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques, n’influaient pas sur la participation à l’étude et disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines. Immunogénicité Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients traités par BYDUREON peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients développant des anticorps, le taux d’anticorps a diminué au cours du temps. La présence d’anticorps (taux élevés ou faibles) ne prédit en rien le contrôle glycémique pour un patient donné. Dans les études cliniques avec BYDUREON, approximativement 45 % des patients avaient un faible taux d’anticorps anti-exénatide à la fin de l’étude. Globalement le pourcentage de patients avec anticorps était homogène à travers les études cliniques. Globalement, le contrôle glycémique (HbA1c) était comparable à celui observé chez les patients sans anticorps. En moyenne dans les études de phase 3, 12 % des patients avaient un taux plus élevé d’anticorps. La réponse glycémique à BYDUREON était absente à la fin de la période contrôlée des études pour une partie d’entre eux ; 2,6 % des patients avec un taux élevé d’anticorps n’ont pas eu d’amélioration de la glycémie alors que 1,6 % des patients sans anticorps n’ont pas non plus présenté d’amélioration de la glycémie. Les patients avec anticorps anti-exénatide ont tendance à présenter plus de réactions au site d’injection (par exemple : rougeur de la peau et démangeaison), en revanche, les taux et les types d’effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide. Au cours de l’étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l’incidence des réactions au site d’injection potentiellement immunogènes (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de 9 % chez les patients traités par BYDUREON. Ces réactions étaient moins fréquemment observées chez les patients sans anticorps (4 %) comparé aux patients avec anticorps (13 %), avec une incidence plus grande chez ceux avec un taux d’anticorps plus élevé. L’étude d’échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n’a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1). Perte de poids rapide Dans une étude à 30 semaines, approximativement 3 % (n=4/148) des patients traités par BYDUREON ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids supérieure à 1,5 kg/semaine enregistrée entre deux visites d’étude consécutives). Augmentation de la fréquence cardiaque Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée lors de l’analyse poolée des études cliniques avec BYDUREON. Quinze pour cent des patients traités par BYDUREON ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm ; environ 5% à 10% des patients au sein des autres groupes de traitement ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park Sanderson Road 9 Uxbridge Middlesex UB8 1DH Royaume–Uni 6. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/11/696/001-002 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 8. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 01-2014 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. 10 ">
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