Ethicon Polyglactine 910 VICRYL Plus Manuel utilisateur

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D o s s s s i i i e r r r t t t e c c h n i i i q u e d e s s t t t i i i n é à l l l

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P h a r r r m a c c i i i e n s s H o s s p i i i t t t a l l l i i i e r r r s s

N°: D 215

* Nom de marque déposé

- SOMMAIRE -

1. POURQUOI VICRYL* PLUS ?..................................................... PAGES 3 à 5

3. INTERET DU TRICLOSAN........................................................... PAGES 7 à 9

6. MODE D’ACTION …………………………………… ................ PAGE 12

10. OPERATIONS DE FABRICATION ................................................ PAGE 16

12. CONTROLES ........................................................................... PAGES 18 à 19

14. DONNEES PRECLINIQUES ........................................................ PAGES 21 à 77

SECURITE D’EMPLOI : ETUDES DE BIOCOMPATIBILITE,

EFFICACITE EQUIVALENTE A VICRYL,

EFFICACITE ANTIBACTERIENNE

15. QUESTIONS / REPONSES ........................................................ PAGES 78 à 82

16. BIBLIOGRAPHIE ……………………………………. ................ PAGES 83 à 84

Annexe I :

Annexe II :

Etiquetage

Notice d’utilisation

Annexe III :

Annexe IV :

Déclaration de conformité

Certificat CE

Annexe V : Certification Assurance Qualité

Annexe VI : Normes Européennes Appliquées

Attention : Ce dossier pharmacien est un document d’information et ne fera pas l’objet d’une mise à jour systématique en cas de modification de la notice ou des certificats. Il n’a donc pas de valeur contractuelle, dans le cadre de la directive 93/42/CEE.

DOSSIER « VICRYL

*

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POURQUOI VICRYL* PLUS ?

Épidémiologie :

Deux tiers des infections sur site opératoire sont localisées au niveau de l’incision chirurgicale (Mangram 1999). Les micro-organismes les plus fréquemment isolés au cours d’une infection sur site opératoire sont

S. aureus

et

S. epidermidis

(Rothenburger 2002 ;

Mangram 1999 ; Brun-Buisson 2000).

Genèse de l’infection par les sutures :

Il est bien établi que l’introduction de tout corps étranger dans l’organisme, y compris les sutures, augmente la probabilité d’infection. En effet, le nombre de bactéries nécessaire pour provoquer une infection est réduit par un facteur compris entre 10

3

et

10

4 en présence d’une suture (Storch 2002).

Les fils de suture peuvent constituer un vecteur mécanique de migration des bactéries vers la plaie. Ce phénomène peut être renforcé par la capillarité du fil de suture (Chu CC

1984 ; Katz S 1981). Par ailleurs, les interactions entre la suture, l’hôte et les bactéries conduisent à l’adhésion bactérienne sur le dispositif médical, la formation d’un biofilm où les bactéries se trouvent en phase stationnaire de croissance et moins accessibles aux défenses immunitaires de l’hôte et à l’action des antibiotiques.

Malgré le strict respect des règles d’asepsie et les nombreuses mesures d’hygiène entreprises pour diminuer le taux d’infections sur site opératoire, celui-ci reste compris entre < 1 % à > 10 %, selon le type d’intervention chirurgicale. Les bactéries les plus fréquemment retrouvées chez l’homme sont récapitulées dans le tableau I :

S. aureus

et

S. epidermidis

sont systématiquement isolées.

Par conséquent, une protection locale efficace en inhibant la phase initiale d’adhésion et de contamination de la suture permettrait de réduire le risque d’infection liée à l’implantation de ces dispositifs médicaux.

DOSSIER « VICRYL

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tive

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus aureus

Streptoccus mitis

Streptococcus salivarius

Streptococcus

++ + ++ ++ ++ + ++ ++

+

±

++ +

+ +

± ±

+ +

± pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Neisseria sp.

Neiseria meningitidis

Escherichia coli

± ±

+

±

Proteus sp.

±

±

± ±

+ ++ + +

+ + + + + +

± ±

+

±

Pseudomonas aeruginosa

Haemophilus influenzae

±

+ + +

Bifidobacterium bifidum

Lactobacillus

++

++ sp.

Clostridium sp.

Corynebacteria

Mycobactéries

Mycoplasmes

±

++

++ + ++ + + + + +

+

± ±

+ +

+ + +

±

+

Tableau I : Bactéries les plus fréquemment isolées chez l’homme

DOSSIER « VICRYL

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VICRYL* Plus :

Le fil de suture VICRYL* Plus est une suture chirurgicale synthétique, résorbable et stérile. Il est composé d'acide polyglycolique et d'acide polylactique et est enduit d’un traitement antibactérien : le triclosan. Il protège le fil de suture contre la colonisation bactérienne et prévient ainsi le risque d’infection.

Le triclosan est un antiseptique à large spectre. Il est utilisé, depuis plus de 30 ans, en toute sécurité dans les produits d’hygiène corporelle. L’innocuité du produit a été réévaluée en vue de son utilisation avec un dispositif médical implantable et les résultats des essais ont démontré la biocompatibilité du fil VICRYL* enduit de triclosan

(Barbolt 2002 - Annexe). Par ailleurs, l’addition de triclosan au fil VICRYL* ne modifie pas les caractéristiques physiques, ni les performances de la suture (Storch, Scalzo 2002

- Annexe). Il n’a été observé aucune différence significative entre VICRYL* et VICRYL*

Plus quant à la cicatrisation des plaies (Storch, Perry 2002 - Annexe)

L’activité antibactérienne de la suture VICRYL* Plus est démontrée par la mise en

évidence de zones d’inhibition contre

S. aureus

,

S. epidermidis

,

S. aureus

méti-R (SAMR) et

S. epidermidis

méti-R (SEMR) (Rothenburger 2002 - Annexe).

DOSSIER « VICRYL

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- CICATRISATION -

VICRYL* Plus n’altère pas le processus de cicatrisation (Storch, Perry 2002), dont le déroulement est rappelé ci-dessous :

DOSSIER « VICRYL

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- INTÉRÊT DU TRICLOSAN -

Le triclosan (2,2,4’-trichloro-2’-hydroxydiphényléther) est un antiseptique non ionique, appartenant à la famille des phénols.

Son innocuité a été démontrée dans de nombreuses études (Barbolt ; Barghava).

L’optimisation du procédé de synthèse industrielle a permis de réduire à des taux négligeables les produits intermédiaires : le triclosan utilisé est commercialisé à un haut degré de pureté (Barbolt).

Propriétés physico-chimiques – Incompatibilités :

Le triclosan se présente sous forme d’une poudre cristalline, peu soluble dans l’eau mais soluble dans les solvants organiques. Il est instable en présence de produits chlorés ou oxydants, néanmoins aucune interaction n’a été démontrée avec la Bétadine

®

.

Par conséquent, le contact de la suture VICRYL* Plus avec des produits contenant des dérivés chlorés ou oxydants, ou des solvants organiques diminue l’efficacité du VICRYL*

Plus, par diminution de la concentration en triclosan sur la suture.

Pharmacocinétique :

Le triclosan est absorbé par le tractus gastro-intestinal et par voie cutanée. Sa biodisponibilité est dépendante du pH (pKa= 7,9). L’antiseptique se distribue largement dans l’organisme et se retrouve rapidement sous forme glucuroconjuguée ou sulfoconjuguée. Il est métabolisé par le foie, puis est éliminé par les voies rénale et fécale.

Aucune donnée ne permet d’indiquer que le triclosan s’accumule dans l’organisme, après une administration unique ou répétée (Barbolt 2002 ; Europ Commission 2002).

Mécanismes d’action :

Le triclosan interfère avec la croissance des bactéries selon plusieurs mécanismes.

DOSSIER « VICRYL

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Aux concentrations bactéricides, le triclosan interagit de façon non spécifique avec les membranes cellulaires. Il en résulte une fuite des constituants cytoplasmiques, incluant le potassium, les nucléotides et les acides aminés (Suller 2000).

A de faibles concentrations bactériostatiques, le triclosan modifie la perméabilité membranaire aux protons et découple la phosphorylation oxydative, inhibant ainsi la croissance cellulaire (Gilbert 2002).

A des concentrations bactériostatiques et sub-bactériostatiques, le triclosan agit de façon spécifique en inhibant l’énoyl acyl carrier protéine réductase, enzyme indispensable à la biosynthèse des acides gras (Heath 1999 ; Levy 1999 ; Mac Murry

1998).

Spectre d’activité :

Le triclosan est un antiseptique à large spectre, actif notamment sur staphylocoques et leurs souches résistantes à la méticilline (Webster J 1994 cf biblio triclosan). Il s’agit d’un antiseptique bactériostatique, qui peut devenir bactéricide à des concentrations

élevées.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) du triclosan ont été étudiées sur de nombreuses souches bactériennes (Tableau II).

Gram positif

Bacillus subtilis

Bacillus cereus

Clostridium botulinum

Clostridium tetanii

Enterococcus faecalis

Mycobacterium tuberculosis

Staphylococcus aureus

Streptocoques du groupe A

Veillonella parvula

0,1

3

3

3

3 - 10

100

0,025 - 1

1 - 3

20

Gram négatif

Bacteroides sp

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumonia

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Salmonella typhi

Serratia marcescens

10 - 50

0,3

0,1 - 5

33

0,3

0,3

> 100 - > 1000

0,3

> 100

Champignons et levures

Aspergillus niger

Aspergillus fumigatus

Candida albicans

30

10

3

Tableau II : CMI du triclosan (Data Ciba-Geigy ; Barghava 1996 ; Gilbert, McBain 2002;

Suller 2000)

DOSSIER « VICRYL

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Le triclosan possède un spectre d’activité adapté pour l’indication retenue, dans la mesure où les bactéries les plus fréquemment isolées, lors des infections sur site opératoire sont

S. aureus

et

S. epidermidis

. Les études des zones d'inhibition ont montré que le fil VICRYL* Plus inhibe la colonisation du fil par

Staphylococcus aureus

,

Staphylococcus epidermidis

et leurs souches résistantes à la méticilline (Rothenburger,

Spangler 2002).

Les concentrations minimales individuelles de triclosan sur la suture VICRYL* sont comprises entre 55 et 106 ppm et les concentrations maximales moyennes entre 880 et

5350 ppm, en fonction des décimales. Cette concentration est suffisamment efficace pour inhiber la croissance de

S. aureus

,

S. epidermidis

, SAMR et SEMR. Elle procure une marge de sécurité importante, dans la mesure où la concentration de triclosan sur la suture VICRYL* Plus est 29 fois inférieure à celle contenue dans les produits d’hygiène corporelle (Barbolt).

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- RESISTANCES -

Le triclosan est un antiseptique à spectre large, actif sur un grand nombre de bactéries.

Certaines souches bactériennes sont naturellement résistantes au triclosan : présence de pompes d’efflux actif ou membrane externe imperméable à l’antiseptique.

Des souches cliniques de

S. aureus

isolées chez des patients ayant été traités quotidiennent par des bains de triclosan ont présenté des CMI plus élevées (2 à 4 mg/l au lieu de 0,025 mg/l à 1 mg/l pour les souches sensibles), toutefois sans perte de sensibilité au triclosan (Cookson BD, Farrelly H 1991). Les mécanismes de résistances impliquent une mutation de FaBI, le gène codant pour l’enoyl acyl carrier protéine réductase (Fan F 2002).

Toutefois, à ce jour, aucune autre étude n’indique de phénomène de résistance au triclosan en pratique clinique, malgré son utilisation depuis plus de 30 ans (European

Commission). De plus, le triclosan ayant plusieurs sites d’actions, une augmentation de la CMI n’est pas systématiquement corrélée à une diminution de son activité bactéricide

(Beumer (IFH 2000).

Une exposition continue pendant un mois à une concentration de 0,01 mg/l de triclosan ne s’accompagne pas d’une susceptibilité diminuée du

S. aureus

à cet antiseptique, ni aux antibiotiques testés : vancomycine, méticilline, pénicilline, érythromycine, gentamicine et tétracycline (Suller 2000).

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- COMPOSITION -

Le fil VICRYL* Plus est une suture chirurgicale synthétique, résorbable et stérile. Ce copolymère est composé à 90 % d'acide polyglycolique et à 10 % d'acide polylactique.

Sa formule brute est (C

2

H

2

O

2

)m (C

3

H

4

O

2

)n.

Le fil VICRYL* Plus tressé est enduit d’un mélange à parties égales de copolymère d’acide polyglycolique et d’acide polylactique (polyglactine 370) et de stéarate de calcium. La polyglactine 910 et la polyglactine 370, ainsi que le stéarate de calcium, sont non antigéniques et non pyrogènes ; leur résorption s’accompagne d’une réaction inflammatoire légère.

Le fil VICRYL* Plus contient du triclosan, un agent antibactérien, dont la concentration ne dépasse pas 150 µg/m. Le triclosan enduit uniformément le fil de suture VICRYL* sur toute sa longueur.

Le triclosan est conforme à la Pharmacopée Américaine et est commercialisé à un haut degré de pureté dans l’IRGACARE* MP.

Le fil VICRYL* Plus est coloré au cours de la polymérisation par l’addition de colorant violet D&C numéro 2 (index de couleur numéro 60725). Le fil de suture est également disponible incolore. Consulter le catalogue pour plus de renseignements.

Le fil VICRYL* Plus est conforme à la monographie de la Pharmacopée Américaine des sutures résorbables et à la monographie de la Pharmacopée Européenne "Fils résorbables synthétiques tressés stériles" pour la plupart des décimales.

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- MODE D’ACTION -

Le fil VICRYL* Plus entraîne initialement une faible réaction inflammatoire se traduisant par une prolifération des cellules du tissu conjonctif. La diminution progressive de la résistance à la traction, ainsi que la résorption du fil VICRYL* Plus se font par hydrolyse, entraînant une dégradation du copolymère en acides glycolique et lactique qui sont assimilés et métabolisés par l’organisme. La résorption entraîne tout d’abord une diminution de la résistance à la traction, puis une disparition du matériau. La résistance

à la traction disparaît totalement dans un délai de cinq semaines après l’implantation.

Le fil VICRYL* Plus est totalement résorbé au bout de 56 à 70 jours environ.

J

OURS D

'

IMPLANTATION

14 jours

21 jours (Déc. 0,7 et supérieure)

21 jours (Déc. 0,5 et inférieure)

28 jours (Déc. 0,7 et supérieure)

R

ESISTANCE RESIDUELLE EN

%

DE LA VALEUR INITIALE

(

ENVIRON

)

75 %

50 %

40 %

25 %

DOSSIER « VICRYL

*

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- INDICATIONS -

Les fils VICRYL* Plus sont destinés à la coaptation et/ou la ligature des tissus mous en général, y compris en microchirurgie vasculaire sur des vaisseaux dont le diamètre est inférieur à 2 mm.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité des fils VICRYL* Plus en chirurgie cardio-vasculaire, en chirurgie ophtalmologique et en neurochirurgie.

DOSSIER « VICRYL

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- CONTRE-INDICATIONS -

Le fil VICRYL* Plus, résorbable, ne doit pas être employé pour la coaptation des berges susceptibles d’être soumises à une traction importante.

Le fil VICRYL* Plus ne doit pas être employé chez les patients présentant des réactions allergiques connues au triclosan.

DOSSIER « VICRYL

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- MODE D’EMPLOI -

Le choix et la mise en place de la suture sont fonction de l’état du patient, de l’expérience du chirurgien, de la technique chirurgicale retenue, ainsi que de la taille de la plaie.

DOSSIER « VICRYL

*

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Fil de

VICRYL

®

Plus

Aiguilles

Navettes

Feuilles aluminium dessus imprimé / dessous

Conditionnement secondaire*

Boîte imprimée

Film de cellophane

- OPERATIONS DE FABRICATION -

Délivrance de la matière première

Préparation du fil

Bobinage

Conditionnement sous sachet primaire

1

ère

stérilisation oxyde d’éthylène

Conditionnement sous sachet secondaire

Mise en boîtes

2ème stérilisation oxyde d’éthylène

Cellophanage des boîtes

Mise en quarantaine

* en fonction des codes

DOSSIER « VICRYL

*

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Contrôles

Contrôles

Contrôles

Contrôles

Contrôles

Contrôles finaux

Page 16

Le fil de suture VICRYL

*

Plus est livré stérile. Il est stérilisé à l’oxyde d’éthylène. Les installations ont été qualifiées. Le procédé de stérilisation a été validé en conformité avec la norme EN 550 :

« Validation et contrôle de routine pour la stérilisation à l’oxyde d’éthylène ».

Les produits sont étiquetés stérile en conformité avec la norme EN 556 : «

Exigences pour les dispositifs médicaux étiquetés stériles ».

DOSSIER « VICRYL

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- CONTRÔLES -

Un ensemble de contrôles est réalisé sur les matières premières utilisées dans la fabrication du VICRYL

*

Plus.

A chaque stade de fabrication, des contrôles en cours sont effectués. Les lots de produits finis sont testés. Le fil VICRYL* Plus est conforme à la monographie de la

Pharmacopée Américaine des sutures résorbables, à la monographie de la Pharmacopée

Européenne « Fils résorbables synthétiques tressés stériles » pour la plupart des décimales et aux procédures ETHICON.

Les tests suivants sont réalisés :

Contrôles matière première

Tests physico-chimiques effectués sur le fil : identification du stéarate de calcium, concentration du triclosan, diamètre du fil, aspect, longueur, couleur, résistance linéaire, résistance au nœud, extractibilité du colorant,

Tests effectués sur l’aiguille : aspect, résistance à la flexion, test de pénétration, ductilité,

Contrôles effectués sur le conditionnement : aspect, vérification du certificat fournisseur, absence de tout défaut, corps étrangers …

Vérification des indications de l’étiquetage des matières premières,

Vérification de la disponibilité du certificat de contrôle du fournisseur.

Contrôles en cours et finaux

Emballage :

Vérification de la présence de la notice,

Vérification de l’intégrité des emballages, de l’absence de tout défaut,

Vérification du positionnement du produit dans l’emballage,

Vérification des mentions de l’étiquetage,

Vérification de la lisibilité des codes barres,

Vérification du nombre de sachets par boîtes.

Suture VICRYL

*

Plus :

Aspect et couleur du fil.

Identification, longueur, diamètre, résistance au nœud simple, résistance au sertissage, résistance résiduelle après incubation

in vitro

DOSSIER « VICRYL

*

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Contrôle de la concentration individuelle et moyenne en triclosan :

USP 0

(Ph. Eur. 3,5)

USP 2/0

(Ph. Eur. 3)

USP 3/0

(Ph. Eur. 2)

USP 4/0

(Ph. Eur. 1,5)

USP 5/0

(Ph. Eur. 1) minimale (ppm) maximale (ppm)

55 880

55 1260

68 1990

68 3010

106 5350

Contrôles de la stérilisation : le lot est libéré à l’issue des résultats de tests réalisés sur les indicateurs biologiques et des contrôles paramétriques.

Contrôle du taux d’humidité résiduelle dans le sachet

≤

1000 µg.

Contrôle du taux d’oxyde d’éthylène résiduel dans le sachet

≤

100 ppm.

DOSSIER « VICRYL

*

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- REGLEMENTATION -

Le VICRYL

*

Plus est conforme aux exigences de la Directive Européenne 93/42/CEE. Un dossier complet a été soumis à examen : données techniques, fabrication, conformité aux exigences, référentiel normatif, validation de la stérilisation, données de stabilité, données de biocompatibilité, données pré-cliniques et cliniques, auprès de l’organisme habilité BSI (organisme notifié, identifié sous le numéro publié au journal officiel de la

Communauté Européenne (JOCE) 086).

Ce dispositif est de classe III conformément à la règle 8 de l’annexe IX de la Directive

Européenne 93/42/CEE.

Il est donc disponible avec une notice d’utilisation mentionnant l’ensemble des informations nécessaires à son utilisation en toute sécurité.

L’étiquetage est conforme aux exigences du point 13 de l’annexe I de la Directive

Européenne 93/42/CEE.

ETHICON France, division d’ETHICON S.A.S., est certifié ISO 13485 par le

G-MED, organisme notifié français. Il est également titulaire d’un certificat de conformité

à l’annexe II pour les produits fabriqués en France.

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 20

- DONNEES PRE-CLINIQUES -

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 21

SECURITE D’EMPLOI : ETUDES DE BIOCOMPATIBILITE :

Les données pré-cliniques relatives à la biocompatibilité de VICRYL

*

Plus décrites cidessous ont été reprises à partir du dossier de marquage CE du VICRYL* et VICRYL

*

Plus.

Triclosan (IRGACARE* MP)

ESSAI PRODUIT TESTE

CYTOTOXICITE

RESULTAT

Contact avec une culture de fibroblastes de souris L929

SENSIBILISATION

Test de maximisation et test de Buehler chez le cochon d’inde

Patch test chez des volontaires Triclosan

TOXICITE AIGUE

Non sensibilisant

Exposition orale : souris, rat et chien

Injection sous-cutanée chez le rat

Triclosan 3 750 mg/kg < DL

50

< 5 000 mg/kg

Non toxique

: Triclosan DL

50

> 9 300 mg/kg pansement occlusif appliqué au lapin

Triclosan DL

50

> 14 700 mg/kg

Administration orale chez :

TOXICITE SUBCHRONIQUE

Triclosan le rat, le chien, le hamster*, le babouin, le lapin.

* Métabolisme similaire à celui de l’Homme sécurité

50 mg/kg 16,667

12,5 mg/kg 4,167

75 mg/kg

25,000

30 mg/kg

10,000

3

1,000

TOXICITE CHRONIQUE / CARCINOGENICITE

mg/kg

Administration orale chez le rat : 3000 ppm/j de triclosan pendant 2 ans

Administration chez le hamster Triclosan Dose sans effet : 75 mg/kg

Non carcinogène

Test d’Ames

Etude sur lymphomes de souris

GENOTOXICITE

Triclosan

Triclosan

Non mutagène

Non mutagène

Non mutagène chromosomique

Etude de la toxicité sur la reproduction chez le rat

TERATOGENICITE

Triclosan Absence d’effet sur la fonction reproductive

Non tératogène

Test de pyrogénicité

PYROGENICITE

Triclosan Non pyrogène

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 22

VICRYL*

Le tableau ci-dessous indique les études réalisées sur le VICRYL

* et les tests requis par la norme ISO 10993-1, conformément à la nature du dispositif et aux sites d’implantation définis au travers des indications de la suture.

Tests possibles Tests requis Tests réalisés

Toxicité systémique aiguë

Toxicité subaiguë

Oui

Oui

Oui

Non

Hémocompatibilité Oui Oui

Toxicité chronique Oui Non

Carcinogénicité Oui Non

Le VICRYL

* répond aux exigences essentielles de la directive 93/42/CEE. Sa sécurité d’emploi est démontrée au travers d’une utilisation clinique de plus de 30 ans. Par conséquent, il n’a pas été nécessaire de réaliser rétrospectivement les essais de toxicité subaiguë, génotoxicité, toxicité chronique et carcinogénicité, conformément à la norme ISO 10993-1 - Evaluation biologique des dispositifs médicaux (Partie 1 : Lignes directrices pour le choix des essais).

Tous les tests réalisés sont conformes aux exigences de la norme ISO 10993 –

Evaluation biologique des dispositifs médicaux.

Afin d’évaluer la biocompatibilité du VICRYL

−

Cytotoxicité,

−

Sensibilisation,

−

Irritation,

*

, les tests suivants ont été réalisés :

−

Toxicité aiguë,

−

Implantation dans le muscle et l’œil,

−

Hémocompatibilité (extrait et contact direct),

−

Pyrogénicité.

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 23

ESSAI PRODUIT TESTE

CYTOTOXICITE

RESULTAT

Contact direct du VICRYL* avec une culture de fibroblastes de souris L929

SENSIBILISATION

Extraits dans du chlorure de sodium et dans l’huile de sésame injectés par voie intradermique à des cobayes

IRRITATION / REACTION CUTANEE

Test d’irritation intra-cutanée chez le lapin

TOXICITE AIGUE

VICRYL* Extraits administrés par voies

IV et intra-péritonéale chez la souris

IRRITATION OCULAIRE

Test d’irritation oculaire chez le lapin

IMPLANTATION

VICRYL* Evaluation de la réaction tissulaire après implantation intra-musculaire chez le rat

Absence d’effet toxique

Absence de réaction

Résorption complète après 70 jours d’implantation

HEMOCOMPATIBILITE

Essai d’hémocompatibilité sur des globules rouges de lapins par extraction

Essai d’hémocompatibilité sur des globules rouges de lapins par contact direct

Essai de pyrogénicité sur lapin

PYROGENICITE

VICRYL* Non pyrogène

REFERENCES DES ETUDES UTILISEES :

Cytotoxité :

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0110

Sensibilisation :

- Rapport d’étude Ethicon n° 93-0905

Irritation :

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0086

Toxicité systémique aiguë

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0088

Implantation :

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0064

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0045

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 24

Hémocompatibilité :

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0089

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0090

Pyrogénicité :

- Rapport d’étude Ethicon n° 94-0087

CONCLUSION :

VICRYL

*

est conforme aux spécifications.

DOSSIER « VICRYL

*

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VICRYL* enduit de triclosan

Dans les études résumées ci-dessous, la biocompatibilité de la suture VICRYL* enduite de triclosan a été évaluée avec une concentration maximale de triclosan (150 µg/m, soit une concentration comprise entre 880 et 5350 ppm, en fonction des décimales) (Barbolt

2002).

ESSAI PRODUIT TESTE RESULTAT

Contact direct du VICRYL

* enduit de triclosan avec une culture de fibroblastes de souris L929

VICRYL

CYTOTOXICITE

*

enduit de triclosan

Essai de pyrogénicité sur lapin

PYROGENICITE

VICRYL

*

enduit de triclosan

Non cytotoxique

IRRITATION / REACTION CUTANEE

Test d’irritation intraVICRYL

*

enduit de triclosan cutanée chez le lapin

IMPLANTATION

VICRYL

*

enduit de triclosan Évaluation de la réaction tissulaire après implantation dans le muscle glutéal du rat

Non irritant

Réaction inflammatoire minimale à légère, comparable aux autres sutures.

Résorption complète après

70 jours d’implantation

Non pyrogène

VICRYL

*

Plus répond aux exigences essentielles de la directive 93/42/CEE.

Tous les tests réalisés sont conformes aux exigences de la norme ISO 10993 –

Evaluation biologique des dispositifs médicaux.

Conclusion :

VICRYL* Plus n’est pas cytotoxique, est non irritant et apyrogène. Il est biocompatible avec l’organisme.

DOSSIER « VICRYL

*

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EFFICACITE EQUIVALENTE A VICRYL :

EFFICACITE ANTIBACTERIENNE :

(voir articles ci-après)

DOSSIER « VICRYL

*

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Étude expérimentale de l’efficacité antibactérienne du fil de suture VICRYL

*

Plus chez le cobaye exposé à Staphylococcus aureus

Mark L. Storch

1

, Stephen J. Rothenburger

1

et Gabriel Jacinto

1

R É S U M É

CONTEXTE

Cette étude a évalué l’efficacité antibactérienne du fil de suture VICRYL* Plus dans la prévention de la colonisation bactérienne du fil, après une exposition directe in vivo à un inoculum de Staphylococcus aureus chez le cobaye.

MÉTHODES

Un fil de suture témoin (4-5 cm) et un fil de suture test (4-5 cm) étaient implantés à l’aide d’un cathéter de calibre 20 G dans le tissu sous-cutané paravertébral

(fil témoin à gauche de la colonne vertébrale et fil test

à droite de celle-ci, séparés par une distance de 5 cm environ) chez 16 cobayes Hartley femelles (300-400 g).

Chaque site d’implantation était exposé directement à un inoculum de 5 x 104 CFU de Staphylococcus

aureus au moyen du cathéter. Le fil à l’étude était un fil de suture VICRYL* Plus (2-0, coloré), tandis que le fil témoin était un fil de suture VICRYL* (fil de suture en polyglactine 910) (2-0,incolore). Les fils de suture

étaient retirés au bout de 48 heures et une numération bactérienne était pratiquée.

RÉSULTATS

La croissance bactérienne était significativement différente entre les deux groupes (p < 0,05) 48 heures après l’implantation des fils. La densité moyenne de la population bactérienne à 48 heures a été de 559 CFU au niveau des fils à l’étude contre 16 831 CFU au niveau des fils témoins. Le fil de suture VICRYL* Plus a donc permis d’obtenir une réduction de 30,5 fois

(96.7 %) du nombre de bactéries par rapport au fil de suture classique VICRYL*.

CONCLUSION

Les résultats de cette étude démontrent que le fil de suture VICRYL* Plus inhibe la colonisation bactérienne du fil après une exposition directe in vivo à S. aureus dans un modèle expérimental, chez le cobaye.

■

En dépit des progrès constants des règles et des techniques d’asepsie chirurgicale, les staphylocoques sont fréquemment impliqués dans les tableaux d’infection du site chirurgical (ISC). Les staphylocoques sont les germes les plus fréquemment rencontrés au cours des infections liées aux dispositifs médico-chirurgicaux (1). Il est bien établi que les espèces coagulase positive, telles que S. aureus, et les espèces coagulase négative, telles que S. epidermidis, font partie de la flore commensale cutanée et peuvent facilement surinfecter les plaies, mais la physiopathologie des

ISC au cours des interventions “aseptiques” ou “aseptiques avec contamination” reste à élucider. La grande majorité des interventions chirurgicales appartient à l’une ou l’autre de ces deux catégories, de sorte que ces infections constituent un problème majeur.

Les infections, qui apparaissent au niveau d’un champ opératoire présumé stérile, sont liées aux interactions entre une population bactérienne de faible densité et les tissus dévitalisés et/ou les corps étrangers (implants médico-chirurgicaux par exemple) qui permettent la prolifération bactérienne même en présence d’antibiotiques et malgré les mécanismes de défense de l’hôte (2,3). La première description de ce phénomène a été présentée en 1957 dans les

études bien connues d’Elek et Conen (4) qui ont procédé à l’injection intradermique et sous-cutanée d’isolats de

Staphylococcus pyogenes au niveau de l’avant-bras et de la cuisse chez des volontaires sains. En l’absence de corps

étranger, une abcédation des parties molles a été obtenue après exposition à 106-107 S. pyogenes, alors que des abcès similaires ont été observés après exposition à seulement 102 bactéries en présence d’un fil de suture. Ces données permettent de conclure à une multiplication de la virulence par un facteur“ d’au moins 10.000” en présence d’un implant. D’autres études chez l’animal ont confirmé cette vulnérabilité particulière de l’organisme vis-à-vis d’un inoculum staphylococcique de faible densité en présence d’un corps étranger (fil de suture, implant métallique ou en polymère), même lorsqu’il s’agit de souches peu virulentes

(5,6,7,8).

Outre l’abaissement par les implants médico-chirurgicaux du seuil de la densité bactérienne nécessaire à l’induction d’une ISC, les fils de suture peuvent constituer un vecteur mécanique de migration des bactéries vers la plaie chirurgicale. Ce phénomène mécanique peut être renforcé par la capillarité du fil de suture (9,10).

Des données récentes obtenues in vitro ont montré que le fil de suture VICRYL* Plus (Ethicon, Somerville, NJ, USA) exerce une activité antibactérienne permettant de prévenir in vitro la colonisation par S. aureus et S. epidermidis (11). L’étude présentée ici a évalué l’efficacité du fil de suture VICRYL* Plus dans la prévention de la colonisation bactérienne du fil en cas d’exposition directe à une inoculation de Staphylococcus aureus in vivo.

❚ MATÉRIEL ET MÉTHODES

Fils de suture

Le fil à l’étude était constitué d’un fil de suture antibactérien

VICRYL* Plus (2-0, coloré), numéro de lot PX1153, code produit J333H. Le fil témoin était un fil de suture VICRY* Plus (en polyglactine 910) (2-0, incolore), numéro de lot QJ7704, code produit J443H. Les fils de suture étaient fournis dans des sachets aluminium unitaires, pelables et stériles. Ils étaient conservés à température ambiante (20 à 25C°).

Micro-organismes et conditions de culture

Staphylococcus aureus (S. aureus), American Type Culture

Collection (ATCC) 6538, a été choisi comme bactérie d’exposition. Une culture mère de ce micro-organisme était préparée dans du bouillon de trypticase soja à 37°C pendant 24 heures.

L’inoculum final était obtenu après dilution séquentielle de la culture mère dans du sérum physiologique pour obtenir une concentration finale de 5 x 10

Animaux d’expérimentation

4

CFU/0,5 ml. La densité de l’inoculum était vérifiée par la numération des germes viables sur la gélose au trypticase soja (inoculum témoin).

L’étude utilisait des cobayes Hartley albinos femelles ((HA)-BR) en bonne santé, pesant 300 à 400 grammes (Charles River

Laboratories, Inc., Wilmington, MA, USA). Les cobayes étaient gardés dans des cages individuelles de dimensions appropriées, sous un cycle d’illumination de 12/24 h avec un accès libre à la nourriture et à la boisson (Purina Lab Diet 5025

Guinea Pig ; PMI Nutrition, Richmond, IN, USA). Tous les animaux de l’étude étaient acclimatés pendant au moins 7 jours avant l’intervention chirurgicale (J 0). Les animaux étaient laissés

à jeun pendant une nuit avant l’intervention mais sans restriction hydrique. Les animaux étaient traités conformément à la réglementation précisée par la loi sur le bien-être des animaux de l’USDA (CFR 9, parties 1, 2 et 3) (12) et aux recommandations énoncées dans le document intitulé The Guide for Care and Use of Laboratory Animals (13).

Implantation des fils de suture

Après la pesée, les animaux étaient anesthésiés par de l’isoflurane administré en chambre d’inhalation (Baxter

Pharmaceutical Products, Inc., Deerfield, IL, USA), au moyen de masques individuels. Avant l’intervention, tous les animaux recevaient un analgésique (Buprenex ; Reckitt &

Colman, Inc. Richmond, VA, USA) par voie sous-cutanée à raison de 0,025 mg/kg. La totalité de la face dorsale comprise entre la région cervicale et le territoire lombosacré était rasée

à l’aide d’une tondeuse électrique. Les territoires paravertébraux compris entre la région cervicale et la région lombaire

étaient nettoyés à l’alcool et séchés avec des compresses stériles. Les animaux anesthésiés et prêts pour l’intervention

étaient mis en décubitus ventral sur la table d’opération.

Chaque animal recevait deux implants sous-cutanés de fils de suture : le fil témoin à gauche de la colonne vertébrale et le fil test à droite de celle-ci, à une distance de 5 cm de l’autre fil.

Les fils de suture était implantés à l’aide d’un cathéter de calibre 20 G (Terumo Medical Corporation, Elkton, MD, USA) introduit sous la peau dans le territoire caudal, en restant aussi près que possible de la surface cutanée et en avançant le cathéter sur une distance de 4 à 5 cm avant de ménager un orifice de sortie. Après le retrait du trocart, le fil de suture était introduit dans l’embase du cathéter jusqu’à ce qu’il soit visible

à l’extrémité distale. Le cathéter restant en place sous la peau, le fil de suture était coupé aux deux extrémités du cathéter et l’inoculum de S. aureus était délivré dans un volume de 0,5 ml au moyen d’une seringue stérile raccordée à l’embase du cathéter jusqu’à ce que le contenu de la seringue perle à l’extrémité distale du cathéter. Le cathéter était tiré légèrement en arrière et l’orifice de sortie était fermé au moyen de la colle cutanée DERMABOND3 (Closure Medical, Raleigh,

NC, USA). Le reliquat contenu dans la seringue stérile était injecté au cours du retrait du cathéter. Le fil de suture était coupé au ras de la surface cutanée. L’orifice d’entrée du cathéter était fermé par la colle cutanée DERMABOND.

Définition des groupes

Dans le cadre de cette étude de 48 heures, 16 cobayes ont reçu un implant du fil de suture témoin et un implant du fil de suture test pour inoculation et évaluation.

Numération bactérienne

Le fil de suture explanté était homogénéisé dans un broyeur.

L’homogénat était mis en culture en utilisant les techniques standard de dilution et de culture sur gélose, dans un milieu comportant du sérum physiologique et du Tween 80 (2,5 ml/l), de la lécithine (0,35 g/l) et de la gélose Letheen de neutralisation. Les plaques de gélose étaient mises à incuber à 37 °C. Le nombre de germes viables au niveau de chaque site d’implantation était déterminé par numération au niveau des plaques et enregistré en indiquant le nombre de CFU/site d’implantation.

Méthodes statistiques

Le test d’Anderson-Darling a été utilisé pour vérifier que les données répondaient à la loi normale et le test t de Student pour données appariées a été utilisé pour évaluer la significativité statistique. Le seuil de significativité était fixé à une valeur dep< 0,05.

❚ RÉSULTATS

Observations macroscopiques

48 heures après l’implantation des fils de suture, une réaction hémorragique sous-cutanée d’intensité faible à modérée a été constatée au niveau de 14 des 16 sites d’implantation du fil témoin, tandis qu’une réaction hémorragique modérée a été observée dans 3 des 16 sites d’implantation du fil de suture à l’étude. La présence de pus a été observée à l’examen macroscopique des tissus adjacents à 6 des 16 implants témoins contre 0 des 16 sites de l’implant à l'étude.

Numération bactérienne

Les résultats de la numération bactérienne sont présentés dans le Tableau 1. L’inoculum témoin a induit une densité bactérienne de 2,1 x 10 4 CFU/0,5 ml. Au niveau des fils à l’étude exposés à un inoculum de 10

4

CFU, la densité bactérienne au

TABLEAU 1

Numération bactérienne après exposition directe in vivo du fil de suture antibactérien VICRYL* Plus et du fil de suture VICRYL* classique : données brutes et après transformation logarithmique (CFU).

DONNEES BRUTES (CFU) TRANSFORMATION LOGARITHMIQUE (CFU)

Animal n° Fil à l’étude (VICRYL* Plus) Fil témoin (VICRYL*)

13

14

15

16

9

10

11

12 moyenne

7

8

5

6

3

4

1

2

730

190

9

160

62

29

23

< 10

< 10

179

630

65

6 400

126

285

34

551

13 900

3 000

4 200

510

620

2 300

560

11 400

55 000

1 090

2 040

470

148 000

4 900

11 300

10 000

16 831

Fil à l’étude(VICRYL* Plus)

2,86

2,28

0,95

2,20

1,79

1,46

1,36

0,00

0,00

2,25

2,80

1,81

3,81

2,10

2,45

1,53

1,85

VICRYL* Plus : fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan ; VICRYL* : fil de suture en polyglactine 910

Fil témoin (VICRYL*)

4,74

3,04

3,31

2,67

5,17

3,69

4,05

4,00

3,60

4,14

3,48

3,62

2,71

2,79

3,36

2,75

4,06 bout de 48 h se situait entre 10 et 6 400 CFU avec une moyenne de 559 CFU. En revanche, les fils témoins exposés à une densité bactérienne de 10

4

CFU ont présenté une persistance de la densité bactérienne se traduisant par une numération de 470 à

148 000 CFU, soit 16 381 CFU en moyenne. Les tests de normalité évaluent l’hypothèse nulle (H0) selon laquelle les données sont réparties selon une distribution normale. Si la valeur de p calculée par le test est inférieure au niveau de risque retenu, l’hypothèse nulle doit être rejetée et on doit alors conclure que les variables n’obéissent pas à une distribution normale. Le test d’Anderson-Darling a confirmé la distribution normale des données concernant les fils de suture témoins et testés (valeurs de p > 0,05). Dans un deuxième temps, les données ont fait l’objet d’une recherche de la significativité au moyen du test t de Student pour données appariées. Ces analyses ont permis de conclure à une différence significative entre les moyennes

(p < 0,05) en utilisant un intervalle de confiance à 95 %.

Il apparaît donc que le fil de suture VICRYL* Plus diminue significativement le pouvoir de colonisation de S. aureus par rapport au fil témoin.

rence des bactéries aux fils de suture (15), les effets locaux sur les mécanismes de défense de l’hôte (16) et la formation d’un glycocalyx bactérien (17). Il a également été avancé que la structure multifilamenteuse des fils de suture constituait un obstacle pour les cellules immunitaires de l’hôte qui ne pourraient atteindre les bactéries situées en profondeur, entre les tresses de la suture (18). Les bactéries, qui peuvent proliférer le long d’une suture, pourraient alors envahir les tissus adjacents. En outre, les bactéries colonisant un fil de suture sont moins sensibles au traitement antibiotique (19). Aucune donnée clinique n’indique que les implants médicaux provoquent en eux-mêmes une infection, mais, une fois colonisés par des bactéries, les fils de suture peuvent exacerber le processus infectieux en raison de leur simple présence dans l’organisme.

❚ DISCUSSION

La présence d’un corps étranger au sein des plaies chirurgicales entraîne une diminution significative du seuil de densité bactérienne capable d’induire une infection. En raison de leur large utilisation en vue de la fermeture des incisions, les fils de suture sont les corps étrangers les plus fréquemment rencontrés dans ces tableaux infectieux : ils sont retrouvés dans la quasitotalité des interventions chirurgicales majeures et peuvent induire la prolifération de faibles inoculums bactériens, inaccessibles aux mécanismes de défense de l’hôte (2). Parmi les facteurs responsables de ce phénomène, nous pouvons citer certaines enductions organiques de corps étrangers (14), l’adhé-

Les analyses in vitro des zones d’inhibition liées à l’activité antibactérienne du fil de suture VICRYL* Plus ont conclu à une efficacité constante de cette activité antibactérienne vis-à-vis de

S. aureus et de S. epidermidis, immédiatement après l’extraction du produit de son conditionnement, après 24 h d’immersion du fil de suture dans l’eau et après 7 jours d’immersion. Cette efficacité a également été confirmée vis-à-vis de souches résistantes

à la méticilline, au niveau de nœuds du fil de suture exposés de façon répétée à un inoculum bactérien, de nœuds inoculés en profondeur dans la gélose et après plusieurs passages intra-tissulaires du fil (11). La nouvelle technique d’implantation du fil de suture utilisée dans la présente étude devait permettre une implantation stérile du fil dans le tissu sous-cutané et une administration concomitante, au cours du même geste, d’un inoculum bactérien de densité connue. Les données in vitro ayant fait la preuve de l’inhibition de la colonisation bactérienne du fil de suture VICRYL* Plus, il était essentiel de confirmer cette constatation lors d’une exposition directe in vivo. Même après cette exposition directe, le fil de suture VICRYL* Plus a permis d’obtenir une réduction de 1,75 log, soit 98,2 %, de la population

bactérienne par rapport au fil classique VICRYL*. La somme importante de données expérimentales in vitro concernant le fil

VICRYL* Plus exposé à S. epidermidis, à S. aureus résistant à la méticilline (SAMR) et à S. epidermidis résistant à la méticilline

(SEMR) et la réponse excellente observée sous ces différentes modalités d’exposition bactérienne (11) laissent espérer une activité antibactérienne in vivo comparable, telle que nous l’avons observée vis-à-vis de S. aureus, et vis-à-vis de ces autres micro-organismes. D’autres études in vivo de l’exposition à

S. epidermidis, aux SAMR et aux SEMR seront nécessaires pour valider cette assertion.

La limite du modèle utilisé dans cette étude est que la récupération des fils de suture s’accompagne inévitablement de dépôts minimes de tissus et/ou de liquides organiques provenant du site d’implantation. La récupération et la numération bactériennes au terme de l’étude ont donc pu être faussées par la présence de bactéries qui n’étaient pas directement au contact du fil de suture VICRYL* Plus. Cette circonstance a pu entraîner un biais de surestimation dans la numération des bactéries.

Par rapport à la densité initiale de l’inoculum bactérien, la présence du fil de suture classique VICRYL* n’a pas entraîné d’augmentation de la population bactérienne, mais aucun élément n’a suggéré une inhibition de la prolifération bactérienne par ce fil de suture. Cette observation suggère que l’inhibition de la colonisation bactérienne du fil de suture VICRYL* Plus, due à ses propriétés antibactériennes, a permis de diminuer la densité bactérienne dans ce modèle animal.

❚ CONCLUSION

Les résultats de cette étude montrent que le fil de suture

VICRYL* Plus inhibe la colonisation bactérienne des fils à la suite d’une exposition directe in vivo à S. aureus.

1

ETHICON, Inc. Somerville, NJ, USA.

2

Les noms de produit en majuscules sont des marques déposées de

ETHICON Inc.

* Noms de marque.

RÉFÉRENCES

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Effets d’une suture antibactérienne : VICRYL* Plus.

Étude de 28 jours sur la cicatrisation de plaies cutanées, linéaires chez le cobaye

Mark Storch

1

, Larry C. Perry

2

, Jeffrey M. Davidon

3

et James J. Ward

4

R É S U M É

GÉNÉRALITÉS

Cette étude a évalué sur une période de 28 jours les effets d'une suture de polyglactine 910 enduite de triclosan sur la réponse tissulaire et la cicatrisation de plaies linéaires pratiquées sur toute l'épaisseur de la peau dans un modèle de cobaye glabre.

MÉTHODES

La résistance de la plaie in situ a été analysée et les effets histopathologiques sur la réponse tissulaire et la cicatrisation de la plaie ont été évalués. Quatre plaies de 1,9 cm ont été effectuées en incisant la peau sur toute son épaisseur au niveau de la région dorso-latérale (deux à gauche et deux à droite, séparées d'approximativement 3 cm l'une de l'autre) chez 40 cobayes glabres mâles Hartley (400 à 500 g).

Une portion de suture de 1,9 cm a été implantée dans chaque incision sur toute sa longueur ; la fermeture définitive étant réalisée par des points séparés en fil de nylon 3-0. Le matériel évalué était un fil de suture en polyglactine 910 2-0 enduit de triclosan et le matériel témoin était un fil de suture VICRYL* 2-0 (suture de polyglactine 910). Aux jours 3, 7, 14 et 28 après l'implantation (n = 10 pour chaque temps d’évaluation), les poids corporels étaient enregistrés, des échantillons tissulaires étaient prélevés et des mesures de la force de rupture étaient effectuées.

RÉSULTATS

Il n'a été observé aucune différence significative

(P > 0,05) concernant la force de rupture entre les deux groupes, quels que soient les temps d’évaluation.

Les forces de rupture (mm Hg) des sutures enduites de triclosan ont été respectivement de 95,8 (jour 3),

268,8 (jour 7), 542,6 (jour 14), et 633,8 (jour 28).

La réponse tissulaire a été comparable avec les deux sutures. Il n'a été observé aucune différence significative

(P > 0,05) en terme de cicatrisation des plaies ; cette dernière étant évaluée à partir de la réponse cellulaire, de la formation du collagène et de son orientation.

CONCLUSION

Les tests biomécaniques in vivo et les résultats histologiques observés n’ont mis en évidence aucune anomalie de la cicatrisation des plaies.

■

Un composant essentiel du succès d'une intervention chirurgicale est la fermeture saine, résistante et complète des sites d'incision. Le processus de cicatrisation d'une plaie ou d'une incision fait intervenir des mécanismes cellulaires et moléculaires bien régulés qui débutent au moment de la lésion tissulaire et se terminent plusieurs semaines ou plusieurs mois après par la formation d'un tissu complètement régénéré. Parmi les nombreuses définitions déjà proposées, la cicatrisation des plaies peut être considérée comme le processus de réparation d’un tissu lésé entraînant la restauration de la contiguïté des cellules de ce tissu et la réorganisation des substances du tissu mésodermique en cicatrice [1]. Il existe divers types de plaies et plusieurs méthodes pour les refermer, mais les phases du processus de cicatrisation sont pratiquement invariables : inflammation, prolifération cellulaire, formation de tissu conjonctif, contraction puis remodelage de la plaie [1]. Ce processus est parfois réduit à trois étapes : phase préparatoire ou de latence, phase fibroblastique et maturation [2].

La phase initiale de la cicatrisation est l'inflammation qui comprend l'hémostase et la libération de médiateurs vasoactifs et chimiotactiques. Les neutrophiles sont les premières cellules colonisant le site de la plaie ; ils sont suivis par les lymphocytes et les macrophages circulants. Ces leucocytes apportent leurs médiateurs chimiques respectifs au niveau de la plaie. Une prolifération cellulaire se déroule ensuite en réponse aux phénomènes biochimiques dynamiques se déroulant in situ. La phase de prolifération comprend une angiogenèse (restauration de l’apport sanguin), une prolifération des fibroblastes et une épithélialisation.

Les fibroblastes commencent à apparaître dans la plaie environ deux jours après la lésion, suivis par les cellules

épithéliales en environ trois à cinq jours si la lésion est superficielle. La formation de tissu conjonctif intervient lorsque les fibroblastes nouvellement arrivés commencent à sécréter du collagène et d’autres composés de la matrice interstitielle. La vitesse de synthèse du collagène atteint son maximum au cours de la première ou des deux premières semaines suivant la lésion, mais, après deux semaines, la résistance réelle de la lésion en cours de réparation est

≤ 10 % de sa valeur initiale. En trois à quatre semaines, la résistance augmente jusqu'à environ 25 % et plusieurs mois plus tard, elle atteint 70 % à 80 % de la résistance finale. La phase de contraction de la plaie peut commencer à la fin de la première ou de la seconde semaine lorsque les myofibroblastes pénètrent dans la plaie et commencent à tirer les structures adjacentes plus près les unes des autres. Au cours de cette phase, les liaisons réticulaires du collagène

se multiplient. La phase finale, le remodelage, commence après environ trois semaines et se poursuit pendant plusieurs mois à plusieurs années. Au cours du remodelage, la réticulation du collagène s'intensifie, la collagénase détruit l'accumulation excessive de collagène, les capillaires sont résorbés et la teneur en eau de la plaie diminue [1].

La cicatrisation de la plaie peut être entravée par une infection

[3-6], une immunodépression [7], un diabète [8,9], la présence de corps étrangers, une ischémie, des radiations, des toxines, un

âge avancé, des carences nutritionnelles et de nombreux autres facteurs [10]. La surinfection d'une plaie prolonge le processus inflammatoire et retarde la phase de cicatrisation. D’ailleurs, les infections constituent la principale cause de non cicatrisation des plaies [1].

Cette étude a été conçue pour évaluer pendant une période de

28 jours les effets d'une suture en polyglactine 910 enduite de triclosan sur la cicatrisation de plaies linéaires pratiquées sur toute l'épaisseur de la peau d'un modèle de cobaye glabre. La résistance des plaies in vivo a été mesurée, et les effets sur la réponse tissulaire et la cicatrisation des plaies ont été évalués par histopathologie. L'étude ne visait pas à évaluer l'efficacité antibactérienne du triclosan, mais plutôt à déterminer si la cicatrisation de la plaie était entravée par l'association du triclosan à la suture de polyglactine 910.

Le modèle du cobaye glabre a été choisi pour faciliter l'identification d'une réponse irritante ou inflammatoire qui aurait pu être masquée chez des animaux pourvus de poils. Dans ce modèle, les matériaux expérimentaux et de contrôle ont été administrés par implantation sous-cutanée, puisqu’il s'agit du mode d’utilisation prévu chez l'homme.

❚ MATÉRIEL ET MÉTHODES

Sutures

Le fil de suture témoin était une suture de polyglactine 910 2-

0 (colorée) (numéro de lot PG7940, code produit J453H). La suture testée (expérimentale) était une suture de polyglactine

910 2-0 enduite de triclosan (incolore) (numéro de lot

PX0676). Les deux types de sutures ont été fournis par les laboratoires Ethicon (Somerville, New Jersey, USA). Les sutures

étaient présentées dans des sachets unitaires en aluminium, stériles et conservés à température ambiante (20 à 25 °C).

Animaux d'expérimentation

Des cobayes mâles glabres Hartley (IAF [HA-hr-BR]) en bonne santé, pesant entre 400 et 500 g (Laboratoires Charles River,

Inc., Wilmington, Massachusetts) ont été utilisés dans cette

étude. Ils étaient logés dans des cages individuelles de dimensions appropriées, maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures, et disposaient d'eau et de nourriture à volonté

(Teklad Guinea Pig 7006 ; Harlan Teklad, Inc., Madison,

Wisconsin). Tous les animaux de l'étude ont été acclimatés pendant au moins sept jours avant la date de l'intervention chirurgicale (jour 0). Les animaux ont été laissés à jeun pendant la nuit précédant la chirurgie, sans restriction hydrique. Ils ont

été traités conformément aux réglementations établies par la loi sur le bien-être animal (USDA Animal Welfare Act, CFR 9,

Parties 1, 2 et 3) [11], et aux conditions spécifiées dans le

Guide des Soins et de l'Utilisation des Animaux de Laboratoire

(The Guide for Care and Use of Laboratory Animals) [12].

Implantation des fils de suture

Les cobayes ont été anesthésiés par une injection intramusculaire de kétamine (65,25 mg/kg ; Fort Dodge Animal Health,

Fort Dodge, Iowa) et de xylazine (9,75 mg/kg ; Ben Venue

Laboratories, Bedford, Ohio). De l'isoflurane (0,5 - 5 % ;

Baxter Pharmaceuticals Products, Deerfield, Illinois) mélangé à de l'oxygène a été administré par masque facial, afin de maintenir l'anesthésie au cours des procédures.

Les sites chirurgicaux ont été préparés avec du diacétate de chlorhexidine et de l'alcool isopropylique, puis recouverts de champs stériles. Quatre incisions linéaires mesurant exactement 1,9 cm de long, et séparées entre elles d'approximativement 3 cm, ont été effectuées sur toute l'épaisseur de la peau avec un scalpel stérile sur la région dorso-latérale, deux caudales (gauche et droite) et deux crâniales (gauche et droite).

Après la réalisation des plaies, un brin de 1,9 cm de la suture expérimentale ou témoin a été placé dans le sens de la longueur dans chaque incision. Les sites ont été suturés par des points séparés en nylon 3-0. La suture de nylon encerclait le fil

FIGURE 1. Implantation et fermeture.

À gauche : une portion de suture de 1,9 cm repose dans le sens de la longueur dans le site de l'incision.

À droite : la suture expérimentale est maintenue dans le tissu par des points séparés de nylon.

TABLEAU 1

Traitement et évaluations assignés dans les deux groupes de cobayes de l’étude d’implantation

Groupe d'étude

Suture 2-0 témoin

Sites biomécaniques

Sites histopathologiques

Suture 2-0 enduite de triclosan

Sites biomécaniques

Sites histopathologiques

Jour 3 Jour 7 Jour 14 Jour 28

(10 animaux) (10 animaux) (10 animaux) (10 animaux)

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10 de suture expérimental pour s’assurer que celui-ci ou le fil de suture témoin étaient à une profondeur suffisante dans la plaie.

Les sutures ont été retirées 7 jours après la réalisation des plaies.

Chaque animal a reçu la suture expérimentale d'un côté et la suture témoin de l'autre ; cette procédure permet à chaque animal de constituer son propre témoin. L'implantation des sutures témoins et expérimentales a été effectuée en respectant une rotation droite-gauche, afin d'assurer une répartition égale entre les groupes. L'implantation du matériel de suture et la fermeture de l'incision sont représentées sur la Figure 1.

Définition des groupes

Pour chaque temps d’évaluation (jours 3, 7, 14 et 28), 10 cobayes ont permis de disposer de 40 sites de plaie pour l’évaluation biomécanique et histopathologique (Tableau 1).

Évaluation de la résistance des plaies in vivo

Les cobayes ont été observés quotidiennement à partir du début de leur période d'acclimatation jusqu'à la fin de l'étude.

Les jours 3, 7, 14 et 28 après la réalisation des plaies, 10 animaux ont été sélectionnés pour l'évaluation de la cicatrisation des plaies (n = 10 par temps d’évaluation) ; les poids corporels ont été mesurés, des tests biomécaniques ont été effectués sous anesthésie en utilisant le dispositif BTC-2000™ [13-16] (SRLI

Technologies, Nashville, Tennessee), puis des échantillons de tissus ont été prélevés après que les animaux aient été sacrifiés.

Les mesures biomécaniques in vivo de la résistance des plaies ont été effectuées sur les deux plaies bilatérales caudales de chaque animal. Les sutures cutanées ont été retirées avant le test. Un stylo chirurgical et un gabarit circulaire ont été utilisés pour dessiner une zone de test de 2,5 cm, la plaie étant située au milieu.

La peau se trouvant autour de la zone de test a été nettoyée à l'alcool isopropylique puis badigeonnée avec du Skin-Prep™

(Smith & Nephew, Inc., Largo, Floride). Après un séchage d'environ 5 minutes, un anneau test acrylique jetable (DI 2,5 cm) a été placé autour de la plaie, et fixé à la peau avec de la colle cyanoacrylate. Une petite quantité de graisse perfluorée a été appliquée sur l'anneau pour assurer une parfaite étanchéité. La chambre test BTC-2000™ (DI 2,5 cm) a été appliquée sur l'anneau test, et le bouton de démarrage du test du dispositif BTC-

2000™ a été enclenché. Une pression négative constante a été appliquée sur la plaie selon une vitesse de 10 mm Hg/s, produisant une contrainte multi-axiale sur la plaie. Le déplacement des marges de la plaie a été observé à l'aide d'un laser à cible mouvante. Les données de pression (mm Hg) synchronisées par rapport au temps et la déformation de la plaie (mm) ont été affichées graphiquement, enregistrées sur disque et analysées en temps réel par le dispositif BTC-2000™.

TABLEAU 2

Exemple de calcul d’un score global de réponse tissulaire

Item mesuré

Neutrophiles

Histiocytes

Cellules géantes

Lymphocytes

Fibroblastes

Densité cellulaire

Largeur de la réaction tissulaire

Score global

Score

1

1

0,1

0

3

1

2

Facteur de pondération

1

3

5

2

2

6

1

Valeur pondérée

1

3

0,5

18,5

0

6

6

2

Ce tableau montre les données d'une évaluation histomorphologique au jour 3 après implantation de la suture de polyglactine 910. Le calcul a été effectué de manière similaire pour les autres échantillons.

TABLEAU 3

Paramètres d’évaluation de la cicatrisation des plaies

Paramètres Échelle

Collagène 1 à 4

Cellularité

Inflammation

-1 à - 4

0 à - 4

Définition

Quantité de nouveau matériau fibrillaire dans la brèche de la plaie par rapport à la quantité de fibrine résiduelle

Nombre global de cellules comprenant les cellules inflammatoires plus les fibroblastes

Abondance nette de neutrophiles et de macrophages

Alignement 1 à 4 Organisation des fibres de collagènes

1 = faible

2 = fibres orientées perpendiculairement à la surface de la plaie

3 = fibres parallèles à la surface de la plaie

4 = fibres en réseau similaire au derme natif environnant

Évaluation histopathologique des sites d'incision

À la fin des tests biomécaniques, les animaux ont été sacrifiés avec une solution d’euthanasie, le pentobarbital sodique. Les plaies restantes en position crâniale ont été excisées avec environ 5 mm de peau normale non lésée. Elles ont ensuite été fixées dans du formol tamponné neutre à 10 %, incluses dans la paraffine et colorées à l'hématoxyline-éosine ou au trichrome.

Réponse tissulaire. La réponse tissulaire en présence du matériel de suture a été notée en utilisant un système de Sewell modifié [16]. Selon ce système, des échantillons tissulaires ont été examinés au microscope et le taux d'infiltration par les neutrophiles, les macrophages (histiocytes), les fibroblastes, les cellules géantes et les lymphocytes, ainsi que la densité cellulaire totale, ont été notés selon une échelle de 1 à 10 ;10 représentant la plus forte concentration possible de cellules. Cette

échelle subjective ne représentait pas la numération réelle des cellules. En revanche, la largeur du matériel capsulaire concentrique (composé de cellules mésenchymateuses et inflammatoires) entourant l'implant (réaction tissulaire) a été mesurée directement à l'aide d'un objectif à réticule.

Ces données ont ensuite été pondérées pour révéler l’importance d'une réponse inflammatoire aiguë (en assignant le facteur de pondération le plus élevé aux neutrophiles) et additionnées pour obtenir un score global de réponse tissulaire ; un exemple est présenté dans le Tableau 2.

Réponse cicatricielle de la plaie. Pour la réponse cicatricielle de la plaie, la coloration au trichrome a été utilisée pour évaluer le dépôt de collagène aux marges de la plaie. La présence de cellules inflammatoires et la persistance d'une forte cellularité

étaient considérées comme des signes d'une mauvaise cicatrisation ou d'une cicatrisation immature, et des valeurs négatives leur étaient par conséquent attribuées dans le système de classement. Un total combiné des quatre paramètres a été utilisé pour développer un score global (Tableaux 3 et 4).

Analyses statistiques

Les traitements ont été assignés en utilisant le schéma du carré latin. Des statistiques descriptives ont été effectuées sur toutes les données. La normalité a été déterminée par le test W de

Shapiro-Wilk et le test de Kolmogorov-Smirnov. Les données continues ont été analysées par le test t pour séries appariées et le test de la somme de rangs. Les données ordinales et nominales ont été analysées en utilisant le test du chi-deux, suivi par un test exact de Fisher pour déterminer les différences entre les traitements. Pour déterminer les différences entre les groupes, une analyse de contraste avec correction de

Bonferroni a été effectuée. L'analyse de puissance a été effectuée sur toutes les données paramétriques. Une valeur de p <

0,05 était considérée comme significative.

❚ RÉSULTATS

Observation de la cicatrisation des plaies

Aucun signe macroscopique d'infection, ni aucune autre anomalie n'ont été observés dans aucun des sites. Aux jours 14 et

28, de légères différences visuelles non liées à la cicatrisation ont été observées dans l'aspect des plaies ayant reçu la suture de contrôle. Au fur et à mesure de la cicatrisation, la coloration pourpre du colorant de la suture de contrôle est devenue de plus en plus visible à travers la peau. Des images représentatives des sites d'implantation aux jours 3, 7, 14 et 28 sont présentées sur les Figures 2 à 5.

Évaluation de la résistance des plaies in vivo

Les résultats des tests biomécaniques sont présentés sur la

Figure 6. Aucune différence significative (P > 0,05) entre les groupes n'a été observée lors des temps d’évaluation.

TABLEAU 4

Exemple de calcul d’un score global de cicatrisation de la plaie

Item mesuré Score

Collagène 4

Cellularité -1

Inflammation -1

Alignement 2

Score global 4

Ce tableau montre les données de l'évaluation histomorphologique au jour 14 après implantation de la suture de polyglactine 910.

Le calcul a été effectué de manière similaire pour les autres

échantillons.

Évaluation histopathologique : réponse tissulaire

Les caractéristiques générales des réponses aux deux matériels ont été comparables. Chaque implant a provoqué une légère réponse neutrophilique à la périphérie avec une encapsulation fibroblastique au cours de la phase aiguë. Le centre du matériel étudié a progressivement été envahi par des granulocytes, des macrophages / histiocytes, et des cellules géantes.

Progressivement (entre 14 et 28 jours), le développement d'une zone d'histiocytes et de fibroblastes autour de la zone centrale du matériel étudié a été observé dans plusieurs échantillons provenant des deux groupes, dans le cadre d’une réaction subaiguë typique à un corps étranger. À 28 jours, le matériel étudié a également montré certains signes de néovascularisation. Une certaine variabilité dans les proportions relatives des macrophages et des cellules géantes a été observée. En général, la majorité des macrophages et des cellules géantes se trouvait dans les interstices du matériel de suture plutôt que dans la capsule fibreuse. Il n'a été observé aucun élément de dégradation visible du matériel aux dates d’évaluation. Un score global a été calculé pour regrouper tous les paramètres.

La pondération des différents paramètres est présentée sur la figure 7.

ETHI1 Jour 3

Animal n° 40 gauche

ETHI1 Jour 3

Animal n° 40 droite

FIGURE 2. Aspect de la plaie au jour 3.

À gauche : suture de polyglactine 910.

À droite : suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

ETHI1 Jour 7

Animal n° 30 gauche

ETHI1 Jour 7

Animal n° 30 droite

FIGURE 3. Aspect de la plaie au jour 7.

À gauche : suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

À droite : suture de polyglactine 910.

ETHI1 Jour 14

Animal n° 10 gauche

ETHI1 Jour 14

Animal n° 10 droite

FIGURE 4. Aspect de la plaie au jour 14.

À gauche : suture de polyglactine 910s.

À droite : suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

ETHI1 Jour 28

Animal n° 11 gauche

ETHI1 Jour 28

Animal n° 11 droite

FIGURE 5. Aspect de la plaie au jour 28.

A gauche : suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

À droite : suture de polyglactine 910.

Évaluation histopathologique : cicatrisation des plaies

Les plaies ont suivi une évolution typique vers la cicatrisation, les plaies jeunes (3 jours) montrant une épithélialisation complète, tandis que leurs marges étaient maintenues accolées principalement par un caillot de fibrine. Dans les deux groupes de traitement, certaines plaies de 3 jours ont montré des signes de déhiscence, avec une invasion de l'épiderme dans les marges de la plaie et une hémorragie sous-jacente. À 7 jours, il a été observé que des cellules inflammatoires et certains fibroblastes pénétraient dans le site de la plaie et un dépôt de collagène était visible, les fibres orientées perpendiculairement à la surface de la peau. À 14 jours, l'inflammation de la peau avait généralement disparu et les fibroblastes restants participaient à la réorientation des fibres parallèlement au plan de la peau. Au jour 28, la densité et l'orientation des fibres de collagène étaient retournées

à un état proche de la normale, l'inflammation avait disparu et la ligne de suture était difficilement traçable avec une coloration conventionnelle. À proximité de la surface de l'implant de suture, les fibres dermiques de collagène montraient un schéma concentrique qui reflétait l'encapsulation du corps étranger. Des kystes épidermiques ont été occasionnellement observés audessus du site d'implantation, comme cela est typique de toute lésion impliquant l'épaisseur totale de la peau. L'évaluation a montré une progression régulière de la réponse cicatricielle. Il n'a été observé aucune différence systématique entre les sutures, comme le montre le graphique récapitulatif de la Figure 8.

RÉSISTANCE BIOMÉCANIQUE DE LA PLAIE

300

200

100

0

700

600

400

V

VP

Jour 3 Jour 7 Jour 14

Jours après la création de la plaie

Jour 28

FIGURE 6

Mesures de la résistance de la plaie in vivo. Les moyennes représentent la pression maximale appliquée. Dans le modèle glabre, il arrive fréquemment que les anneaux tests déchirent la peau avant que le dispositif BTC-2000™ n'atteigne le maximum de pression négative d'environ 700 mg Hg. Au jour 28, comme la technique de préparation de la plaie (permettant une forte adhérence de l'anneau à la peau) avait été améliorée, une intensité plus importante de pression a pu être appliquée, augmentant ainsi les moyennes.

Aux jours 14 et 28, aucun échec de cicatrisation de la plaie n'a été observé. V, suture de polyglactine 910 ; VP, suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

RÉPONSE TISSULAIRE À L'IMPLANT

60

50

40

30

20

10

0

V

VP

Jour 3 Jour 7 Jour 14

Jours après la création de la plaie

Jour 28

FIGURE 7

Réponse tissulaire à l'implant. Le score global a été calculé d'après un système de Sewell modifié comprenant la cellularité, l'infiltration, les neutrophiles, les histiocytes, les lymphocytes, les cellules géantes, les fibroblastes et la largeur de la réaction tissulaire. Chaque colonne correspond au score global moyen pour 10 lots de matériel de suture. Comme cela est indiqué dans le texte, les deux sutures sont comparables. V, suture de polyglactine 910 ; VP, suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

❚ DISCUSSION

L’évaluation de la force de rupture des plaies in vivo est utilisée depuis de nombreuses années pour disposer d’une mesure quantitative de leur résistance. Plusieurs techniques sont utilisées pour évaluer le rôle de la nutrition [17-19], des facteurs de croissance [20], de la technique chirurgicale [21-23] et des infections

[24] dans la cicatrisation des plaies. L'une des méthodes de test de la résistance des plaies, dénommée dispositif de gonflage à pression positive, consiste à tester la résistance de sutures d'aponévroses abdominales par l'insertion intra-péritonéale d'un ballonnet relié à un transducteur de pression [21]. Ce système nécessite l'insertion d'un ballonnet à travers une perforation rectale [18] ou trans-vaginale [24] et l'utilisation d'un cordon de coton pour ceinturer la partie basse de l'abdomen, afin de prévenir la formation d'une hernie inguinale. Le ballonnet est rempli

CICATRISATION DE LA PLAIE

0

-2

-4

8

6

4

2

-6

V

VP

Jour 3 Jour 7 Jour 14

Jours après la création de la plaie

Jour 28

FIGURE 8

Cicatrisation de la plaie. Le score global est obtenu à partir des scores du collagène, de la cellularité, de l'inflammation et de l'alignement. Chaque colonne représente le score global moyen pour 10 lots de matériel de suture. Aucune différence significative (P > 0,05) n'a été observée entre les deux groupes. Les plaies à un stade précoce de cicatrisation ont présenté des scores globaux négatifs ou faibles

à cause du nombre relativement élevé de neutrophiles, de macrophages et de fibroblastes (qui entraînent une valeur négative dans le système de classification). Les plaies à des stades plus tardifs de cicatrisation étaient relativement enrichies en collagène, ce qui a entraîné une valeur positive dans le système de classification. V, suture de polyglactine 910 ; VP, suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

d'eau ou d'air et la pression est enregistrée jusqu'à ce que l'abdomen se rompe. Une autre méthode [25], utilisée pour les plaies cutanées, consiste à exciser complètement l'incision en cours de cicatrisation, à insérer l'explant cutané dans une chambre de pression, puis à augmenter la pression exercée sur la plaie jusqu'à ce qu'elle se rompe ou que des fuites d'air apparaissent. Un modèle similaire consiste à placer un explant cutané dans les mâchoires d'un tensiomètre mécanique, et à mesurer les forces de traction jusqu'à la séparation des tissus [22].

Le dispositif utilisé dans cette étude est généralement connu sous le terme de chambre à plaie sous vide. Ce dispositif a été comparé au dispositif de gonflage à pression positive et au tensiomètre dans des essais contrôlés [26] : il a été observé qu'il

était significativement plus sensible aux modifications de la cicatrisation des plaies dans les 48 heures suivant la fermeture, et aussi sensible après 48 heures. Le dispositif de chambre sous vide ne nécessite pas de manipulation chirurgicale des animaux et des sites expérimentaux pour la mesure de la résistance des plaies. Son faible impact et sa sensibilité élevée ont conduit à choir ce dispositif sous vide pour mesurer la résistance de la plaie dans cet essai.

Cette étude a également utilisé une souche de cobayes glabres normaux (Hartley : IAF (HA)-hrBR). La simple absence de poils caractérisant ce modèle permet des observations visuelles et photographiques quantifiables des plaies, qui sont souvent masquées chez les animaux pourvus de poils. D'autres modèles animaux à peau non lâche, comme le porc domestique, auraient pu être utilisés pour cette étude, les mécanismes de cicatrisation des plaies auraient été les mêmes.

Cette étude préclinique a permis l'évaluation pendant une période de 28 jours des effets d'une suture de polyglactine

910 enduite de triclosan sur le processus de cicatrisation de plaies linéaires pratiquées sur toute l'épaisseur de la peau dans un modèle de cobaye glabre. Les résultats des mesures biomécaniques in vivo de la résistance des plaies n'ont révélé aucune différence significative (P > 0,05) entre les groupes

étudiés lors des différents temps d’évaluation. Les résultats histopathologiques corroborent ces observations, puisque les deux matériels n'ont pu être distingués quant à la réponse tissulaire après l'implantation et qu'aucune différence significative (P > 0,05) n'a été observée concerant la réponse cicatricielle des plaies. Aucun effet sur la cicatrisation des plaies n'a

été mis en évidence par les tests biomécaniques in vivo (force de rupture maximale), l’évaluation histopathologique de la réponse inflammatoire ou celle de la cicatrisation des plaies mesurée par les dépôts de collagène.

1 Ethicon, inc., Somerville, New Jersey, USA.

2 Pluris research, inc. Franklin, Tennessee, USA.

3

Département d’anatomopalogie, école de médecine de l’Université

Vanderbilt, Nashville, Tennessee, USA.

* Nom de marque.

❚ CONCLUSION

Objectivement, la cicatrisation n'est pas altérée lors de la fermeture des plaies par une suture de polyglactine 910 enduite de triclosan.

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CORRESPONDANCE :

Mark Storch, D.V.M.

Ethicon, Inc.

Route 22 West

P.O. Box 151

Somerville NJ 08878

USA

E-mail : mstorch@ethus.jnj.com

Étude in vitro de l’activité antibactérienne du fil de suture VICRYL* Plus (fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan) évaluée par la mesure des zones d’inhibition

Stephen Rothenburger, Daniel Spangler, Shubhangi Bhende et Daniel Burkley

R É S U M É

CONTEXTE

Cette étude a évalué dans plusieurs modèles in vitro l’efficacité du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan dans l’inhibition de la prolifération de souches sauvages et résistantes à la méticilline de Staphylococcus

aureus et de S. epidermidis.

MÉTHODES

Le protocole expérimental standard consistait à inoculer les bactéries au niveau de fils de suture stériles déposés ensuite sur un milieu de culture semi-solide et mis à incuber pendant 24 h avant de mesurer les zones autour des fils de suture. Avant l’inoculation bactérienne, les fils faisaient l’objet de plusieurs prétraitements : immersion dans l’eau pendant 24 h, immersion dans l’eau pendant des durées variables allant jusqu’à 7 jours, formation de nœuds et passage du fil à travers le tissu sous-cutané et le tissu aponévrotique. L’étude a

également déterminé l’effet du diamètre des fils sur la zone d’inhibition.

RÉSULTATS

Le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan a inhibé de façon constante la prolifération des microorganismes étudiés dans des conditions variées de diamètre du fil et de prétraitement. L’efficacité antibactérienne a

été stable et n’a pas été modifiée par l’immersion des fils de suture dans l’eau pendant des périodes allant jusqu’à

7 jours. Une inhibition de la colonisation bactérienne a

été observée au niveau des nœuds du fil de suture au triclosan même après plusieurs inoculations bactériennes.

Le volume de la zone d’inhibition autour de chaque nœud de suture a été de 14,5 cm

3 après l’exposition à

S. epidermidis et de 17,8 cm

3 après l’exposition à

S. aureus. Des zones d’inhibition ont pu être observées autour du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan, même après 5 à 10 passages à travers le tissu aponévrotique et les structures sous-cutanées.

CONCLUSION

Les données de cette étude permettent de conclure que l’activité antibactérienne du fil de suture en polyglactine

910 enduit de triclosan permet de prévenir in vitro la colonisation par S. aureus et par S. epidermidis.

■

Les fils de suture sont des éléments pratiquement indispensables à toute intervention chirurgicale. Le taux d’incidence des infections dans les suites d’une intervention chirurgicale réalisée dans des conditions favorables d’asepsie est généralement faible mais les cas résiduels d’infection peuvent être compliqués par le matériel utilisé au cours de l’intervention [1,2]. Les infections se greffant sur les implants médicaux sont généralement difficiles à traiter et peuvent imposer une hospitalisation prolongée, une antibiothérapie ou une reprise chirurgicale. L’antibiothérapie par voie systémique est fréquemment utilisée dans la prévention des infections du matériel chirurgical mais cette pratique est controversée [3]. Une autre approche de la prévention efficace des infections consiste à utiliser des dispositifs médicaux moins vulnérables à la colonisation par des germes pathogènes. Il est permis d’envisager que la prévention de la greffe et de la prolifération bactérienne sur les implants médicaux permette de diminuer le risque infectieux lié à la présence de ces implants.

Les staphylocoques sont les germes les plus fréquemment responsables des infections liées aux dispositifs médicaux [4].

La densité des espèces coagulase positif, telles que S. aureus, et des espèces coagulase négatif, telles que S. epidermidis, est particulièrement élevée dans la flore commensale cutanée, de sorte que ces germes peuvent facilement contaminer les plaies. Plusieurs mécanismes favorisent la prolifération des staphylocoques au niveau d’une plaie [5,6]. La prévalence des souches résistantes aux antibiotiques constitue un obstacle supplémentaire à l’efficacité du traitement des infections au niveau des implants, de sorte que les staphylocoques sont des agents pathogènes fréquents et difficiles à

éradiquer.

Le triclosan (2,2,4-trichloro-2-hydroxydiphényléther,

IRGACARE MP ® ; Ciba Specialty Chemicals Corporation,

Toms River, NJ, USA) est l’un des agents bactéricides les plus efficaces vis-à-vis des staphylocoques. Des concentrations de triclosan inférieures à une partie par million (ppm) permettent d’inhiber la prolifération de ces bactéries [7]. Des schémas thérapeutiques comportant du triclosan se sont montrés efficaces dans l’éradication d’infections locales dues à des bactéries résistantes à la méticilline [8,9]. Les agents pathogènes les plus fréquemment rencontrés au cours de l’infection d’un dispositif médical sont sensibles au triclosan ; ce produit présentant une faible toxicité intrin-

sèque est donc particulièrement indiqué dans la lutte contre l’infection dans cette situation clinique [10]. Les données recueillies dans les protocoles expérimentaux décrits ci-après indiquent que le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan exerce une activité antibactérienne permettant de prévenir in vitro la colonisation du fil de suture par S. aureus et par S.

epidermidis.

❚ MATÉRIEL ET MÉTHODES

Fil de suture

Les Laboratoires Ethicon, Inc. (Somerville, NJ, USA) nous ont procuré des fils de suture stériles en polyglactine 910 enduits ou non de triclosan, à différentes concentrations. Le fil de suture stérile en polyglactine 910 sans triclosan a servi de témoin dans tous les protocoles expérimentaux, à l’exception de l’étude au microscope à balayage électronique dans laquelle le témoin était du fil Polysorb

®

‚ 2-0 (lactomère tressé 9-1 ; U.S.

Surgical, Norwalk, CT, USA).

Identification et modalités de mise en culture des micro-organismes

S. aureus (ATCC 6538), S. epidermidis (ATCC 14990), S. aureus méti-R (ATCC 33591 ; SAMR) et S. epidermidis méti-R (ATCC

51625 ; SEMR) ont été cultivés dans un milieu de gélose trypticase soja (TSA ; Difco, Detroit, MI, USA). Les cultures bactériennes d’exposition étaient préparées par incubation à 37°C pendant 24 h dans un bouillon de trypticase soja (TSB ; Difco).

Les cultures sur bouillon étaient diluées au 1/100 ème dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,85 % (sérum physiologique) en vue de l’inoculation des fils de suture. Le volume de l’inoculum variait selon le modèle expérimental. La numération des colonies bactériennes au niveau des cultures d’exposition était pratiquée sur des boîtes de TSA après dilution séquentielle dans du sérum physiologique stérile.

Effets de l’immersion dans l’eau pendant 24 heures

Cette étude se proposait de déterminer si l’immersion dans l’eau entraînait une modification de l’activité antibactérienne du matériel de suture. Des fils de diamètres différents étaient utilisés. Des fils de suture stériles de diamètre 2-0, 3-0, 4-0 ou

5-0, enduits ou non de triclosan à 1 %, étaient coupés en brins de 5 cm en respectant les conditions d’asepsie. La moitié de ces brins était conservée dans une boîte de Pétri stérile sous une atmosphère sèche azotée pendant 24 h. L’autre moitié

était déposée en respectant les conditions d’asepsie dans du sérum physiologique stérile et incubée à 37°C pendant 24 h.

Dans un deuxième temps, les fils de suture secs ou immergés

étaient déposés en respectant les conditions d’asepsie dans des boîtes de Pétri stériles et exposés à un inoculum de 100 µl contenant 105 CFU (unités formant colonies) de S. aureus ou de S. epidermidis. L’expérience était effectuée sur dix exemplaires de chaque diamètre du fil de suture exposé à chaque micro-organisme dans les échantillons secs et immergés.

Chaque boîte de Pétri était remplie de gélose au trypticase soja et, après solidification de la gélose, les boîtes étaient mises à incuber à 37°C pendant 48 h. Au terme de cette période d’incubation, les boîtes étaient examinées au moyen d’un compteur de colonies sur fond noir et les zones d’inhibition étaient mesurées.

Évaluation de l’effet du diamètre du fil

Cette analyse se proposait de déterminer si l’activité antibactérienne était visible à la fois sur des fils de grand diamètre (taille 0) et de petit diamètre (taille 5-0). Des fils de suture stériles de taille 0 et 5-0, enduits ou non de triclosan à 1,5 %, étaient découpés en brins de 5 cm. Trois lots de chaque diamètre de fil étaient utilisés et des échantillons en triple de chaque lot

étaient préparés. Les brins étaient déposés dans des boîtes de

Pétri stériles et exposés à un volume de 1,0 ml d’inoculum contenant 105 CFU de S. aureus ou de S. epidermidis. De la gélose au trypticase soja était versée dans chaque boîte de

TABLEAU 1

Essai d’immersion dans l’eau pendant 24 heures : diamètre de la zone d’inhibition

Diamètre moyen de la zone d’inhibition (mm)

S. aureus S. epidermidis

Fil sec Fil immergé Fil sec Fil immergé

Fil de suture

Taille 2-0

+ triclosan

Témoin

Taille 3-0

+ triclosan

Témoin

Taille 4-0

+ triclosan

Témoin

Taille 5-0

+ triclosan

Témoin

Moyenne + ET sur l’ensemble des diamètres de fil

14

0

16

0

10

0

12

0

9

0

10

0

3

0

3

0

13,0

±

2,5 6,2

±

3,7*

15

0

13

0

9

0

10

0

11,7

±

2,7

2

0

2

0

8

0

9

0

5,2

±

3,7*

*p<0,05.

Tous les échantillons de fil provenaient de lots différents ; la moyenne des diamètres de la zone d’inhibition sur les boîtes de gélose était calculée à partir de trois mesures.

A B

FIGURE 1. Zone d’inhibition.

Des zones d’inhibition de la prolifération bactérienne ont été observées autour des fils de suture en polyglactine

910 enduits de triclosan. En revanche, il existe une confluence de la prolifération bactérienne au niveau du fil de suture témoin. L’illustration montre la réponse en présence de S. epidermidis et les réponses ont été similaires en présence de S. aureus, SAMR et SEMR et constantes indépendamment du diamètre des fils de suture. (a) Fil de suture témoin (b) Suture enduite de triclosan.

Pétri. Après solidification de la gélose, les boîtes étaient mises

à incuber à 37°C pendant 48 h. Au terme de cette période d’incubation, les boîtes étaient examinées au moyen d’un compteur de colonies sur fond noir et les zones d’inhibition étaient mesurées.

TABLEAU 2

Évaluation de l’effet du diamètre des fils : diamètre des zones d’inhibition

physiologique stérile tamponné au phosphate (PBS préparé en interne). Au cours des 6 jours suivants, trois brins de chaque type de fil de suture étaient prélevés toutes les 24 h dans la solution de PBS, exposés à l’inoculum bactérien et mis en culture dans des boîtes contenant du milieu TSA. Toutes les boîtes

étaient mises à incuber à 37°C pendant 48 h et la présence ou l’absence de zone d’inhibition était déterminée.

Essai d’immersion dans l’eau pendant 7 jours

Cette étude se proposait de déterminer la persistance de l’activité antibactérienne du triclosan en cas d’exposition pendant

7 jours à un milieu aqueux tamponné. Des fils de suture stériles 2-0 en polyglactine 910 enduits de triclosan à 1 %, 2 % et 3 % et des fils de suture stériles 2-0 en polyglactine 910 témoins étaient découpés en brins de 5 cm en respectant les conditions d’asepsie. Les échantillons étaient testés séquentiellement en triple, toutes les 24 h pendant 7 jours. A J1, trois brins de chaque fil de suture étaient déposés dans des boîtes de Pétri stériles et exposés à un inoculum de 0,1 ml contenant 104 CFU de l’un ou l’autre des micro-organismes à l’étude. De la gélose trypticase soja était coulée dans chaque boîte, puis cette dernière était mise en attente jusqu’à solidification. Tous les autres brins des fils de suture étaient déposés dans 100 ml de sérum

S. aureus S. epidermidis

Étude de l’activité antibactérienne contre les souches résistantes à la méticilline

Cette étude se proposait de déterminer l’activité antibactérienne du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan contre des souches de S. aureus et de S. epidermidis résistantes

à la méticilline, après immersion du fil de suture dans une solution aqueuse. Des fils de suture stériles 2-0 en polyglactine 910, enduits de triclosan à 0,2 % et des fils de suture témoins,

étaient découpés en brins de 5 cm en respectant les conditions d’asepsie. Des échantillons en triple étaient préparés. Un lot de brins était déposé dans des boîtes de Pétri stériles et exposé à un inoculum de 0,1 ml contenant 104 CFU de SAMR ou

SEMR. De la gélose trypticase soja était versée dans chaque boîte. Après la solidification de la gélose, les boîtes

étaient mises à incuber à 37°C pendant 24 h et le diamètre des zones d’inhibition était mesuré. Le lot restant de brins des fils de suture était déposé dans une solu-

Diamètre moyen de la zone d’inhibition (mm)

tion tampon au phosphate (pH 6,8) stérile et mis à incuber à 37°C pendant 24 h. Ces brins étaient prélevés, exposés à l’inoculum et mis en culture dans la gélose sous les conditions d’incubation décrites ci-dessus.

Fil de suture

Taille 0

+ triclosan

+ triclosan

+ triclosan

Moyenne ± ET

Témoin

24

25

25

24 ± 0,9

0

27

27

26

26 ± 1,0

0

Étude de l’inoculation bactérienne répétée au niveau des nœuds du fil de suture

Cette étude évaluait l’efficacité antibactérienne au

Taille 5-0

+ triclosan

+ triclosan

+ triclosan

Moyenne ± ET

Témoin

18

17

19

18 ± 1,2

0

21

20

20

20 ± 1,0

0 niveau des nœuds du fil de suture enduit de triclosan, en cas d’exposition répétée aux micro-organismes à l’étude. Des nœuds distants de 1 cm les uns des autres

étaient formés sur des fils de suture stériles 2-0 en polyglactine 910 enduits de triclosan et sur des fils témoins identiques. Des brins de 5 cm des fils de suture noués

étaient déposés dans des boîtes stériles de la gélose

TSA et exposés à un inoculum de 10

4

CFU de S. aureus

Tous les échantillons de fil provenaient de lots différents ; la moyenne des diamètres de la zone d’inhibition sur les boîtes de gélose était calculée à partir de trois mesures.

ATCC 6538 ou de S. epidermidis 51625, dans un volume de 100 µl de sérum physiologique. Les boîtes

étaient incubées à 37°C pendant 24 h. Au terme de

TABLEAU 3

Essai d’immersion dans l’eau pendant 7 jours : diamètre de la zone d’inhibition

Diamètre moyen de la zone d’inhibition (mm)

jours

1 2 3 4 5 6 7

Moyenne cumulative ± ET

Concentration en triclosan

1 %

2 %

3 %

Témoin (0 %)

20 18 20 20 19 21 20

24 20 22 21 24 24 23

27 25 15 25 27 30 27

0 0 0 0 0 0 0

19

22

26

±

1,7

±

1,6*

±

2,0**

*p < 0,05 par rapport à la concentration à 1 % ; **p < 0,05 par rapport à 1 % et 2 %.

Tous les échantillons de fil provenaient de lots différents ; la moyenne des diamètres de la zone d’inhibition sur les boîtes de gélose était calculée à partir de trois mesures.

cette période d’incubation, les boîtes sans prolifération bactérienne autour des fils de suture faisaient l’objet d’une deuxième inoculation avec une nouvelle suspension de 104 CFU de bactéries dans un volume de 100 µl de sérum physiologique.

Ces boîtes étaient remises en incubation à 37°C pendant 24 h.

Trente exemplaires de chaque échantillon testé et de témoins

étaient préparés ; 15 exemplaires des échantillons et des témoins étaient exposés à chacun des micro-organismes à l’étude.

Activité antibactérienne en profondeur au niveau des nœuds du fil de suture en gélose

Cette étude évaluait le volume total d’inhibition, en cas d’ensemencement profond dans un tube de gélose. Des nœuds distants de 1 cm les uns des autres étaient formés sur des fils de suture stériles 2-0 en polyglactine 910 enduits de triclosan et sur des fils témoins identiques. Une petite lame d’acier inoxydable était attachée à l’une des extrémités du fil et celui-ci était déposé dans un tube de grand diamètre contenant

130 ml de gélose. Les tubes de gélose étaient ensemencés avec un inoculum de 10 5 CFU de S. aureus ATCC 6538 ou de S.

epidermidis 51625. Pour chaque échantillon test et son témoin, neuf exemplaires contenant chacun des germes à l’étude étaient préparés. Les tubes étaient mis à incuber à

37°C pendant 24 h. Le volume total d’inhibition était calculé en mesurant la zone d’inhibition à la surface de la gélose et en extrapolant cet effet au volume total du cylindre. Ce calcul reposait sur la formule suivante :

πr

2 l = volume d’inhibition

(r = rayon de la zone d’inhibition, l = longueur du cylindre).

Effets du passage intra-tissulaire du fil de suture

Dans un modèle chez l’animal vivant (porc), des fils de suture stériles 2-0 en polyglactine enduits de triclosan et des fils de suture témoins étaient passés à travers les tissus sous-cutanés aux fréquences suivantes : 0, 5 et 10 fois. D’autres échantillons de l’article à l’étude étaient passés à travers le tissu aponévrotique aux mêmes fréquences. Tous les fils de suture passés à travers les tissus organiques étaient déposés, en respectant les conditions d’asepsie, dans des boîtes de Pétri stériles de 100 x 15 mm. Les boîtes étaient exposées à un inoculum de 10 5 CFU de S. aureus

ATCC 6538 avant de verser de la gélose TSA stérile sous agitation. Toutes les boîtes étaient mises à incuber à 37°C pendant

48 h et les zones d’inhibition étaient recherchées.

Examen au microscope électronique à balayage

Des documents d’imagerie concernant les fils de suture exposés au SEMR dans un bouillon de culture étaient obtenus par microscopie électronique à balayage. Des brins de 6 pouces (15 cm) d’un fil de suture 2-0 en polyglactine 910 enduit de triclosan

étaient déposés individuellement dans différents tubes contenant 30 ml de TSB stérile et exposés à un inoculum de

0,1 ml provenant d’une culture de 24 h du germe à l’étude dans un milieu TSB. Des brins de 6 pouces (15 cm) d’un fil de suture Polysorb‚ 2-0 (lactomère tressé 9-1 ; U.S. Surgical)

TABLEAU 4

Exposition aux germes résistants à la Meticilline : diamètre de la zone d’inhibition

Diamètre moyen de la zone d’inhibition (mm)

SAMR SEMR

Fil sec Fil immergé Fil sec Fil immergé

Fil de suture

Fil 2-0 en polyglactine 910 enduit de triclosan

Fil 2-0 en polyglactine 910

Témoin

Moyenne du diamètre d’inhibition + ET

16

0

21

±

1,0

22

0

17

0

21

±

0,7

15

0

Un lot de fil de suture en polyglactine 910 a été utilisé ; la moitié du lot a fait l’objet d’un traitement dans une solution de triclosan à 0,2 %. La valeur du diamètre moyen a été calculée sur trois boîtes.

SAMR/SEMR : Staphylococcus aureus/epidermidis méti-R.

TABLEAU 5

Inoculation répétée au niveau des nœuds du fils de suture

Fil de suture

Fil 2-0 en polyglactine 910 enduit de triclosan

Fil 2-0 en polyglactine 910 Témoin

Prolifération bactérienne adjacente au fil de suture (+/-)

S. aureus S. epidermidi

Inoculum 1 Inoculum 2 Inoculum 1 Inoculum 2

-

+

-

SO

-

+

-

SO

SO = Sans Objet

TABLEAU 6

Volume d’inhibition en profondeur dans la gélose

Fil de suture

+ triclosan

- triclosan

Volume moyen d’inhibition (cm

3

)

S. aureus

S. epidermidis

17,8 ± 0,22

0*

14,5 ± 0,36

0*

*p<0,05

Fil de suture 2-0 en polyglactine 910 enduit ou non de triclosan.

étaient préparés de la même manière. Les tubes étaient mis à incuber à 37°C pendant 24 h. Au terme de cette période d’incubation, les fils de suture faisaient l’objet du traitement cidessous en vue de l’examen au microscope électronique à balayage.

Chaque segment du fil de suture était extrait du bouillon de culture et rincé sous agitation au vortex pendant 10 secondes dans 100 ml de sérum physiologique stérile. Les brins de fil de suture lavés étaient fixés pendant 5 minutes dans une solution tamponnée de formol à 10 %. Après fixation, les échantillons de fil étaient déshydratés par exposition séquentielle de 5 minutes à l’éthanol aux concentrations suivantes : 50 %, 70 %,

85 %, 95 % et 100 %. Après une étape finale de déshydratation comportant une exposition de 5 minutes à l’hexaméthylènedisilazane, les échantillons étaient séchés à l’air. Pour l’examen au microscope électronique à balayage destiné à visualiser les bactéries, un microscope JEOL JSM-5900LV (Japan

Electronics and Optics Laboratory, Tokyo, Japon) était utilisé.

Étude chez l’animal

Un porc femelle (croisement Yorkshire-Landrace, Barton’s

West End Facility, Oxford, NJ, USA) de 90 livres (40 kg) était utilisée dans cette étude. L’animal était traité conformément aux directives de la loi sur le bien-être des animaux de l’USDA

(CFR 9, parties 1, 2 et 3) [11] et aux recommandations énoncées dans le document intitulé The Guide for Care and Use of

Laboratory Animals [12].

Méthodes statistiques

Les données étaient comparées à l’aide de tests t de Student pour données non appariées. Le seuil de significativité était fixé à une valeur de p < 0,05.

❚ RÉSULTATS

Effets de l’immersion dans l’eau pendant 24 h

Les résultats concernant les zones d’inhibition sont présentés dans le Tableau 1. Des zones d’inhibition ont été observées indépendamment du diamètre des fils de suture en polyglactine 910 enduits de triclosan. La présence d’une zone d’inhibition indique qu’il existe une inhibition de la croissance des micro-organismes au contact du fil de suture ou même à distance de celui-ci. Des zones d’inhibition ont été observées au niveau des fils de suture secs et préalablement immergés. Aucune zone d’inhibition n’a été observée au niveau des fils de suture témoins en polyglactine 910. La

Figure 1 montre l’aspect typique des zones d’inhibition.

TABLEAU 7

Passage intra-tissulaire du fil de suture

Fil de suture

+ triclosan-aponévrose

+ triclosan-tissu sous-cutané

- triclosan

Diamètre moyen de la zone d’inhibition (mm, moyenne ± ET)

en fonction du nombre de passages à travers les tissus organiques

0 passage 5 passages 10 passages

29 ± 4

28 ± 2

0

16 ± 2*

18 ± 2*

0

14 ± 0**

14 ± 0,5**

0

*p<0,05 par rapport à l’absence de passage ; **p<0,05 par rapport à 0 et 5 passages.

†p<0,05 par rapport au fil de suture enduit de triclosan.

Étude de l’effet du diamètre du fil de suture

Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau 2.

Chacun des trois lots des fils de suture de taille 0 et 5-0 en polyglactine 910 enduits de triclosan a présenté une zone d’inhibition de la croissance bactérienne. Aucune zone d’inhibition n’a été observée au niveau des fils de suture témoins en polyglactine 910.

Étude de l’immersion dans l’eau pendant 7 jours

Les résultats de l’étude de l’immersion dans une solution aqueuse pendant 7 jours sont présentés dans le Tableau 3.

Après chaque exposition bactérienne, le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan a présenté une zone d’inhibition de la croissance bactérienne, alors qu’aucune inhibition n’a été observée au niveau des fils de suture témoin en polyglactine 910 sans triclosan.

Etude de l’activité antibactérienne contre des souches résistantes à la méticilline

Les résultats de l’étude de l’activité antibactérienne vis-à-vis de micro-organismes résistants à la méticilline sont présentés dans le Tableau 4. Le fil de suture enduit de triclosan à une faible concentration a présenté des zones d’inhibition des deux souches de staphylocoques résistantes à la méticilline. Aucune zone d’inhibition n’a été observée au niveau des fils de suture témoins.

Étude de l’inoculation bactérienne réitérée au niveau des nœuds du fil de suture

L’exposition aux bactéries n’a pas entraîné de croissance bactérienne au niveau des nœuds du fil de suture enduit de triclosan, même après deux expositions à l’inoculum bactérien. En revanche, l’inoculum bactérien a proliféré abondamment autour des fils de suture témoins. Ces données sont présentées dans le Tableau 5.

Activité antibactérienne en profondeur au niveau des nœuds du fil de suture dans la gélose

L’activité inhibitrice du triclosan a été observée dans les trois dimensions de l’espace au niveau des fils de suture enduits de triclosan, alors qu’aucune inhibition n’a été constatée au niveau des fils de suture témoins. Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.

Effets du passage intra-tissulaire du fil de suture

Les fils de suture sont fréquemment soumis à plusieurs passages intra-tissulaires. Des zones d’inhibition bactérienne ont

été observées au niveau de tous les fils de suture enduits de triclosan, alors qu’aucune zone d’inhibition n’était visible au niveau des fils témoins. Les zones d’inhibition les plus étendues ont été observées au niveau des fils de suture ayant fait l’objet d’un nombre plus faible de passages intra-tissulaires, mais il il est improbable, dans la pratique clinique, qu’un même fil de suture effectue plus de 10 passages intra-tissulaires. Les données de ces études sont présentées dans le Tableau 7.

Examen au microscope électronique à balayage

La Figure 2 montre les différences observées entre les effets du fil de suture enduit de triclosan et du fil de suture témoin. Il apparaît que la densité bactérienne au niveau du fil de suture enduit de triclosan était très faible, alors que la densité bactérienne était constamment élevée sur toute la longueur des fils de suture sans triclosan. La densité bactérienne de l’inoculum

A

B

FIGURE 2. Zone d’inhibition.

Aspect des fils de suture en microscopie électronique

à balayage. Les fils de suture ont été exposés pendant

24 h à SEMR. (A) Fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan. (B) Fil de suture tressé en lactomère 9-1. Absence de colonisation bactérienne du fil de suture enduit de triclosan. Grossissement x 2000.

dans cette étude in vitro a été de 107 CFU/ml, ce qui correspond à un niveau d’exposition beaucoup plus élevé que celle susceptible d’apparaître en situation clinique.

❚ DISCUSSION

La corrélation entre, d’une part la structure et la composition chimique des fils de suture et, d’autre part le risque d’adhérence bactérienne induisant une infection post-opératoire a fait l’objet de nombreuses études [13-15]. Les résultats de ces études indiquent que le risque d’adhérence et de colonisation bactérienne est indépendant de l’origine naturelle ou synthétique du fil et de la structure monofilamenteuse ou multifilamenteuse du produit.

Il apparaît également que la colonisation bactérienne est corrélée au site de l’intervention chirurgicale. Ainsi, toute innovation technologique permettant de diminuer efficacement et dans de bonnes conditions de tolérance le risque de colonisation bactérienne au niveau d’un fil de suture chirurgical constitue un apport intéressant dans l’arsenal thérapeutique chirurgical.

Les données des études in vitro réalisées dans des conditions contrôlées et reproductibles permettent de préciser les interactions entre le substrat physique et l’espèce bactérienne. La mesure des zones d’inhibition est une méthode utilisée depuis longtemps dans l’estimation de l’activité inhibitrice des antibiotiques vis-à-vis de

souches bactériennes spécifiques. Cette technique est utilisée pour déterminer l’activité d’agents anti-infectieux diffusibles : la diffusion du principe actif à partir du disque se traduit par une décroissance logarithmique de sa concentration. La sensibilité bactérienne au principe actif étudié est estimée à partir de l’aspect et de la taille de la zone d’inhibition de la croissance bactérienne. Il convient néanmoins de souligner que la mesure de la zone d’inhibition est généralement utilisée dans le cas des germes à croissance rapide et non dans les études des microorganismes anaérobies, filamenteux ou à croissance lente

[16,17].

Les données présentées ci-dessus indiquent que le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan présente in vitro une activité antibactérienne vis-à-vis de S. aureus et de S. epidermidis, par rapport aux fils de suture témoins. L’activité antibactérienne est objectivée au niveau de fils de suture de diamètres différents.

L’activité antibactérienne a été observée même après une exposition prolongée du fil de suture à une solution aqueuse tamponnée. Le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan en faibles quantités a inhibé la prolifération de souches de S. aureus et de S. epidermidis résistantes à la méticilline même après l’exposition du fil à une solution aqueuse pendant

24 h. Les faibles concentrations de triclosan dans le revêtement du fil de suture ont permis d’obtenir une réduction considérable de la colonisation bactérienne par rapport aux fils témoins, comme le montrent les documents d’imagerie au microscope

électronique à balayage.

Une inhibition de la colonisation bactérienne a été observée au niveau des nœuds du fil de suture enduit de triclosan, même après une exposition réitérée à des inoculums bactériens. Le volume moyen d’inhibition autour des nœuds du fil de suture au triclosan a été de 14,5 cm

3 en présence de S. epidermidis et de

17,8 cm

3 en présence de S. aureus. Des zones d’inhibition ont

été observées autour des fils de suture au triclosan, même après

5 à 10 passages des fils au travers des aponévroses ou des tissus sous-cutanés. Les résultats de ces expériences indiquent que l’exposition à une solution aqueuse et les passages intra-tissulaires entraînent une déperdition du triclosan ; néanmoins, la quantité résiduelle de triclosan exerce une activité antibactérienne quantifiable in vitro.

L’étude a porté sur un fil de suture tressé, de sorte que la déperdition en triclosan intéresse vraisemblablement la surface externe du fil alors qu’une quantité suffisante demeure dans les interstices des tresses qui constituent le fil de suture. La persistance de l’activité antibactérienne après inoculation réitérée au niveau des nœuds du fil de suture et l’existence d’un volume d’inhibition significatif autour de ces nœuds indiquent qu’ils n’exercent aucune incidence sur l’efficacité de l’enduction antibactérienne.

❚ CONCLUSION

Les données recueillies dans cette étude permettent de conclure que le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan exerce une activité antibactérienne qui se traduit par la prévention de la colonisation in vitro des fils de suture par S. aureus ou par S.

epidermidis.

RÉFÉRENCES

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CORRESPONDANCE :

Stephen Rothenburger, Ph.D.

Ethicon, Inc.

Route 22 West P.O. Box 151

Somerville, NJ 08876, USA.

E-mail : srothenb@ethus.jnj.com

Le triclosan : propriétés chimiques, sécurité d’emploi et utilisation comme antibactérien au fil de suture VICRYL*

Plus (fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan)

Thomas A. Barbolt

R É S U M É

CONTEXTE

Evaluation de la sécurité d’emploi de l’antiseptique triclosan et de la biocompatibilité du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan.

MÉTHODES

Les valeurs de la dose létale à 50 % (DL50) après une exposition unique au triclosan par différentes voies d’administration ont été déterminées chez plusieurs espèces animales.

Des études sur 1 an ont évalué la toxicité subaiguë et chronique d’une exposition dermique ou par voie orale au triclosan dans de nombreuses espèces animales. Des études de toxicité chronique par voie orale et de carcinogénicité ont été menées chez des rongeurs et des nonrongeurs. La génotoxicité du triclosan a été

évaluée par une batterie de tests standards.

La toxicité sur la reprodution et le pouvoir tératogène ont été étudiés chez des rongeurs et des non-rongeurs. Le risque de sensibilisation a

été évalué par des études d’immunotoxicité chez le cobaye et lors d’expositions itératives au moyen de patchs chez l’homme. Le profil métabolique du triclosan a été défini par des

études pharmacocinétiques conduites chez l’animal et chez l’homme. L’évaluation préclinique de la biocompatibilité du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan a comporté des études in vitro de cytotoxicité et des études in vivo de réactions intra-cutanées, des études sur la pyrogénicité et son profil de résorption dans les structures musculaires.

RÉSULTATS

La DL50 du triclosan administré par voie orale se situe entre 3 750 et 5 000 mg/kg ; elle est

›

14 600 mg/kg en administration sous-cutanée.

Le facteur de sécurité calculé lors des études avec administration réitérée quotidienne représente 1 000 à 25 000 fois la dose sans effet observable. Aucun élément en faveur d’une carcinogénicité ou d’une génotoxicité n’a été mis en évidence dans les espèces animales étudiées.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidence de pouvoir tératogène.

Aucun élément en faveur d’une sensibilisation cutanée n’a été rapporté lors des études contrôlées. Les études pharmacocinétiques chez l’animal et chez l’homme montrent que le triclosan est rapidement absorbé, a une large distribution dans l’organisme, est métabolisé par le foie et est éliminé par voie rénale ; aucune donnée ne permet d’évoquer un phénomène d’accumulation. Les études de biocompatibilité montrent que le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan n’est pas cytotoxique, n’entraîne pas d’irritation et est apyrogène.

En outre, une étude de l’implantation intramusculaire du fil de suture a montré que la réaction tissulaire, la cicatrisation et le profil de résorption étaient comparables à ceux du fil de suture en polyglactine 910 actuel.

CONCLUSION

Les nombreuses données toxicologiques plaident en faveur de la sécurité d’emploi du triclosan et les études sur la biocompatibilité du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan montrent la bonne sécurité d’emploi de ce fil de suture en pratique clinique. L’importance clinique des infections au niveau des sites d’intervention chirurgicale et les quantités relativement faibles de triclosan nécessaires pour inhiber la colonisation bactérienne de la suture amènent à conclure que cette technique de prévention des infections microbiennes est bien adaptée à l’utilisation prévue.

■

Le triclosan (2,2,4’-TRICHLORO-2’-HYDROXYDIPHÉNYLÉTHER) est un antiseptique synthétique non ionique à large spectre utilisé dans les produits d’hygiène corporelle depuis plus de 30 ans. Il est relativement insoluble dans l’eau et soluble dans différents solvants organiques. Le triclosan a été utilisé récemment dans la formulation de produits d’hygiène buccale destinés à prévenir la plaque dentaire [1]. Il a également été étudié comme principe actif dans les produits de nettoyage chirurgical [2].

❚ TOXICITÉ AIGUË

La toxicité aiguë du triclosan (après exposition unique) a été évaluée chez l’animal en utilisant différentes voies d’administration [5].

La toxicité par voie orale est faible : la DL50 est de 4 350 mg/kg chez la souris, 3 750-5 000 mg/kg chez le rat et > 5 000 mg/kg chez le chien. Chez le lapin, la DL50 est > 9 300 mg/kg en cas d’exposition dermique sous un pansement occlusif. Il convient de souligner que la DL50 a été > 14 700 mg/kg chez le rat en injection sous-cutanée, cette voie d’administration simulant l’exposition à un fil de suture implanté. On considère qu’une

DL50 située entre 2 000 et 5 000 mg/kg permet de conclure à l’absence relative de toxicité d’un produit.

❚ PROPRIÉTÉS CHIMIQUES

On sait que les produits à base de composés aromatiques chlorés tels que le triclosan peuvent contenir des dibenzo-p-dioxines et des dibenzofuranes polychlorés qui sont des sous-produits du processus de synthèse industrielle. Néanmoins, l’optimisation des réactions chimiques et des étapes de purification a permis de réduire les taux de ces produits toxiques à des niveaux négligeables qui ne sont pas susceptibles d’entraîner un risque médical.

IRGACARE

®

‚ MP (Laboratoires Ciba Specialty Chemicals, Toms

River, NJ, USA) est un antiseptique hautement purifié, répondant aux spécifications du triclosan de la pharmacopée américaine

(USP), qui n’entraîne qu’une exposition minime à ces résidus [3].

Compte-tenu de la valeur moyenne de l’exposition environnementale (essentiellement alimentaire) à ces résidus toxiques calculée par l’Agence de protection de l’environnement des Etats-Unis

(119 pg/jour chez un individu de 58 kg), l’exposition associée au fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan (fil de suture antibactérien VICRYL* Plus ; Ethicon, Somerville, NJ, USA) représenterait, dans le cas le plus défavorable, 0,00016 % de l’exposition spontanée liée à l’environnement.

❚ SÉCURITÉ D’EMPLOI

Le profil de sécurité d’emploi du triclosan est connu depuis longtemps : défini initialement par les Laboratoires Ciba

Chemical Corporation puis précisé par de nombreux auteurs, il a fait l’objet de plusieurs revues analytiques [1,4,5-7]. Les conclusions des études les plus pertinentes, comprenant les

études publiées et celles présentées dans le dossier de référence

(Drug Master File) du triclosan (citées avec l’autorisation des

Laboratoires Ciba Specialty Chemicals) sont résumées ci-après.

Le Tableau 1 présente les résultats des études de toxicité aiguë et subaiguë. Le Tableau 2 présente un résumé des conclusions des autres études de toxicité.

❚ TOXICITÉ SUBAIGUË

L’exposition dermique et par voie orale au triclosan pendant une période prolongée a été étudiée chez différentes espèces animales ; les doses sans effet observable (NOEL : No-Observed

Effect Levels) et les facteurs de sécurité ont été définis [5]. Le facteur de sécurité est une mesure de la sécurité relative. Il est calculé en divisant la valeur du NOEL par le niveau d’exposition le plus défavorable prévu chez l’homme (0,003 mg/kg). Un facteur de sécurité de 100 à 1 000 constitue une garantie de sécurité d’emploi de nombreux matériaux. Ces marges de sécurité sont encore plus importantes si, comme cela a été fait dans ces études, l’on compare l’exposition au triclosan au niveau d’une seule suture dans un seul site anatomique aux situations expérimentales d’administration quotidienne réitérée et prolongée.

Une étude de 90 jours a conclu que le NOEL lors de l’administration quotidienne par voie orale chez le rat était de 50 mg/kg avec un facteur de sécurité de 16 667 [8]. Aucun phénomène toxique n’a été observé après application dermique quotidienne de 2 ml d’une solution à 3 % de triclosan dans de l’huile de maïs pendant 2 semaines. Dans une étude de 13 semaines chez le lapin, le NOEL de l’administration quotidienne par voie orale a

été de 3 mg/kg avec un facteur de sécurité de 1 000 [9]. Dans cette étude, aucune toxicité n’a été observée après application dermique quotidienne de 3 mg/kg de triclosan dans du propylène glycol pendant 13 semaines. Chez le chien, le NOEL en administration orale quotidienne (gélules) pendant 13 semaines a été de 12,5 mg/kg avec un facteur de sécurité de 4 167. Aucun signe de toxicité n’a été observé après application dermique quotidienne d’une solution de triclosan à 0,1 % pendant 3 semaines.

Dans une étude d’administration quotidienne de triclosan par voie orale pendant 13 semaines chez le hamster, le NOEL a été

TABLEAU 1

Paramètres de toxicité aiguë et subaiguë du triclostan chez les animaux de laboratoire

Hamster Babouin Souris Rat Chien

Toxicité aiguë, mg/kg

DL

50 par voie orale

DL

50 par voie sous-cutanée

Toxicité subaiguë

NOEL* (mg/kg)

Facteur de sécurité

4 350 3 750

>14 700

50

16 667

5 000

12,5

4 167

*

NOEL : No-Observed Effect Level = dose sans effet observable.

75

25 000

30

10 000

Lapin

3

1000

Toxicité sur la reproduction

Immunotoxicité

Cytotoxicité

Réaction intra-cutanée

Pyrogénicité

TABLEAU 2

Évaluation de la toxicité du triclosan

Test

Toxicité chronique et carcinogénicité

Génotoxicité

Mode expérimental

Rat

Hamster

Test d’Ames

Cellules lymphomateuses de souris

Test des micronoyaux chez la souris

Rat

Lapin

Cobaye

Homme

Fibroblastes L-929

Lapin

Lapin

Résultat

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif

Négatif de 75 mg/kg avec un facteur de sécurité de 25 000 [10]. Ce résultat est particulièrement important en raison de la similarité du métabolisme du triclosan chez le hamster et l’espèce humaine. Chez le babouin, le NOEL lors de l’administration quotidienne par voie orale pendant 1 an a été de 30 mg/kg (facteur de sécurité : 10 000) [11].

L’absence de toxicité au cours de l’exposition dermique (rat, lapin, chien) n’est pas entièrement imputable à une absence d’absorption car le taux d’absorption du triclosan appliqué sur une peau saine est de 10 à 25 %. A titre d’exemple, le nettoyage du corps entier chez l’homme avec un savon contenant 1 % de triclosan entraînerait l’absorption de 21,77 mg de produit, soit 0,311 mg/kg [12].

triclosan [19]. L’absence de génotoxicité du triclosan a été confirmée par des études utilisant d’autres modèles expérimentaux. Ces résultats sont corrélés à la négativité des études de carcinogénicité décrites ci-dessus.

❚ TOXICITÉ REPRODUCTIVE

La toxicité du triclosan sur les fonctions de reproduction a été

évaluée par deux études sur deux générations chez le rat [20], plusieurs études de la tératogénicité chez cette même espèce

[21] et chez le lapin [22] et des études sur les effets du produit sur la gestation et le développement postnatal chez le rat [23].

Les données ont permis de conclure à l’absence d’effet défavorable du triclosan sur la fécondité, à son absence de pouvoir tératogène et à son absence d’effet sur le développement postnatal.

❚ TOXICITÉ CHRONIQUE

Une étude sur 2 ans de la toxicité chronique et de la carcinogénicité chez le rat a reposé sur l’administration quotidienne de

3 000 ppm de triclosan (168 mg/kg/jour chez les mâles et 218 mg/kg/jour chez les femelles). Elle n’a mis en évidence aucun effet carcinogène [13]. En tenant compte de l’apparition d’anomalies hépatiques de nature non cancéreuse, le NOEL chez cette espèce animale est de 1 000 ppm (52 mg/kg/jour chez les mâles et 67 mg/kg/jour chez les femelles) correspondant à des taux sanguins de triclosan respectifs de 27 et 26 g/ml (ppm) après 2 ans d’exposition. Une analyse critique indépendante de cette étude a confirmé l’absence de carcinogénicité du triclosan [14].

D’autre part, une étude de la toxicité chronique et de la carcinogénicité chez le hamster a conclu que le NOEL est de 75 mg/kg chez cette espèce animale et n’a mis en évidence aucun effet carcinogène avec toutes les doses étudiées [15].

❚ GÉNOTOXICITÉ

Le triclosan a subi une batterie classique de tests de génotoxicité comprenant le test d’Ames (étude in vitro chez des bactéries) [16], l’étude in vitro des mutations ponctuelles dans les cellules de lymphomes de souris [17] et le test des micronoyaux chez la souris (étude in vivo des anomalies chromosomiques)

[18]. Les résultats de ces études ont permis de conclure à une absence de mutagénicité du triclosan. D’autre part, aucun élément en faveur d’une induction de la synthèse non programmée de l’ADN n’a été mis en évidence lors de l’exposition au

❚ IMMUNOTOXICITÉ

Aucun élément en faveur d’une sensibilisation cutanée n’a été mis en évidence dans les études d’immunotoxicité du triclosan chez le cobaye (tests de maximisation [24] et de Buehler [25]), ni lors de l’exposition réitérée au moyen de patchs chez l’homme.

Quelques cas de dermatite de contact chez l’homme après l’exposition à des produits contenant du triclosan ont été signalés

[26]. Mais on estime que le risque de sensibilisation par contact chez les patients est faible ou nul [27], notamment en raison de la quantité très faible de ce produit utilisé dans les fils de suture.

❚ PROFIL PHARMACOCINÉTIQUE

Le triclosan a fait l’objet de nombreuses études pharmacocinétiques (ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme et

Elimination), notamment en administration orale et en application dermique ; ces études ont fait l’objet de revues [28]. Une

évaluation “reposant sur les niveaux de preuve” des données pharmacocinétiques a permis de conclure à une sécurité d’emploi satisfaisante des dentifrices et des bains de bouche contenant du triclosan chez l’homme.

Le triclosan est rapidement absorbé au niveau du tube digestif ;

50 à 100 % de la dose administrée étant absorbés dans les

différentes espèces animales. Les données d’élimination fécale et urinaire indiquent que l’absorption du triclosan est pratiquement complète après une administration orale chez l’homme. Le triclosan se distribue largement dans l’organisme, se lie à l’albumine sérique et, en fonction de la durée d’exposition, est retrouvé sous forme de métabolites sulfoconjugués et/ou glycuroconjugués. Les taux sanguins de triclosan sous forme libre sont faibles avec une prédominance des formes conjuguées.

Globalement, l’ensemble des données indique qu’il n’existe pas de phénomène d’accumulation du triclosan dans le compartiment plasmatique, ni de séquestration du produit dans l’organisme après une administration unique ou réitérée. Cette notion est corroborée par la récupération pratiquement complète du triclosan libre et de ses métabolites dans les urines et dans les selles et par le retour rapide des taux plasmatiques à leurs valeurs initiales après arrêt de l’exposition au triclosan.

L’utilisation de plusieurs produits d’hygiène corporelle contenant du triclosan s’accompagne de taux plasmatiques très faibles avec un ordre de grandeur d’ une partie par milliard.

historique en faveur de la sécurité d’utilisation en pratique clinique du fil de suture en polyglactine 910, démontrant que ce matériau synthétique résorbable se caractérise par un profil de tolérance particulièrement favorable.

Il a été estimé que cette expérience clinique importante concernant l’utilisation du fil de suture en polyglactine 910, ainsi que la fréquence de l’exposition aux produits contenant du triclosan permettaient de s’affranchir de la réalisation de nouvelles études de sensibilisation, de toxicité systémique aiguë et de toxicité subaiguë. La toxicité chronique et la carcinogénicité du fil de suture en polyglactine 910 a déjà été étudiée chez le rat et les résultats ont permis de conclure à un profil de tolérance satisfaisant et une absence de pouvoir cancérigène [29]. L’absence de carcinogénicité, ainsi que l’expérience clinique acquise à long terme, ont permis de s’affranchir de l’évaluation du fil de suture en polyglactine 910 par une batterie complète de tests de génotoxicité.

Ce fil de suture biodégradable avait été assimilé à un médicament lors de son enregistrement et les résultats de l’étude de son métabolisme (ADME) étaient satisfaisants.

❚ SÉCURITÉ D’EMPLOI DU FIL DE SUTURE EN

POLYGLACTINE 910 ENDUIT DE TRICLOSAN

Un fil de suture synthétique résorbable doté de propriétés antimicrobiennes a été créé en ajoutant du triclosan au fil de suture actuel VICRYL* (polyglactine 910) (Ethicon). Comme le triclosan constitue un “nouveau” composant au fil de suture actuellement commercialisé, une nouvelle analyse des données publiées a été effectuée en fonction de cette innovation.

L’évaluation de la biocompatibilité a donc consisté à analyser la sécurité d’emploi de ce nouveau produit à partir des données actuelles sur le fil de suture en polyglactine 910 et sur le triclosan, et en effectuant des études spécifiques sur le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan dans les situations d’exposition les plus défavorables, puisque le fil était teinté par un colorant violet D&C n° 2.

Compte-tenu du niveau très faible d’exposition au triclosan, de son métabolisme et de son élimination rapide et de l’absence de phénomène d’accumulation, il n’était pas anticipé que l’exposition au fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan provoque des phénomènes toxiques. Cette hypothèse est encore plus probable si l’on compare la situation d’exposition progressive au triclosan au cas plus défavorable comportant une libération immédiate et complète du triclosan dans le compartiment plasmatique.

Ce programme d’évaluation de la biocompatibilité était conforme aux normes ISO (International Standards

Organization) 10993-1 intitulées “Évaluation Biologique des

Dispositifs Médicaux – Évaluation et Essais”, au Mémorandum

Général n° G95-1 de la FDA des États-Unis concernant l’application de ces recommandations et au document intitulé “Guide des Sutures Chirurgicales 510k(s)” publié par la FDA. En raison de l’exposition prolongée des structures tissulaires au fil de suture

(supérieure à 30 jours), celui-ci a été assimilé à un implant. Le produit devait donc faire l’objet d’une série d’études de biocompatibilité portant sur la cytotoxicité, la sensibilisation, les réactions intra-cutanées, la toxicité aiguë systémique, la pyrogénicité, la toxicité subaiguë et chronique, la génotoxicité, l’implantation et la carcinogénicité. Toutefois, il existe déjà un long

Estimation de l’exposition au fil de suture

La seule différence entre le fil de suture en polyglactine 910 classique et le nouveau produit est l’adjonction de triclosan, à raison de 100-500 ppm. Si l’on admet que la quantité maximale de triclosan sur un fil de suture 2-0 (1,2 mg/cm) est de

300 ppm, l’organisme devrait être exposé à 0,18 mg de triclosan pour 5 mètres de fil de suture (il s’agit de la quantité la plus défavorable au cours d’une grande intervention chirurgicale).

Dans le cas peu vraisemblable d’une absorption complète du triclosan en une seule journée, l’exposition maximale serait de

0,003 mg/kg chez une femme adulte de 58 kg (en retenant le cas le plus défavorable concernant la masse corporelle). Pour un volume plasmatique minimal de 2 litres, le taux plasmatique de triclosan dans ce cas le plus défavorable serait de 90 µg/l

(90 parties par milliard).

On estime que chez un individu de 70 kg, l’absorption orale quotidienne de triclosan est de 0,06 mg/kg/jour lors de l’utilisation de dentifrices et de bains de bouche contenant ce produit. L’absorption transdermique lors de l’utilisation quotidienne de produits d’hygiène cutanée contenant du triclosan se situe chez l’adulte entre 0,013 mg/kg (modalités habituelles d’utilisation) et 0,048 mg/kg [1]. La concentration totale en triclosan dans l’organisme due à l’utilisation de produits de consommation courante se situe donc entre 0,073 mg/kg et

0,108 mg/kg chez un adulte de 70 kg. La comparaison du taux d’absorption du triclosan contenu dans le fil de suture chez un patient de 58 kg (cas le plus défavorable) à l’absorption estimée la plus raisonnable du triclosan lors de l’utilisation des produits de consommation amène à conclure que la concentration totale en triclosan est 29 fois plus élevée avec ces produits qu’avec le fil de suture (0,088 mg/kg chez un patient de 58 kg).

Les concentrations plasmatiques de triclosan sont pratiquement toujours plus élevées après l’utilisation de produits de consommation courante que dans le cas le plus défavorable d’exposition au fil de suture. Néanmoins, l’évaluation “reposant sur les niveaux de preuve” de la base de données pharmacocinétiques indique que même ce degré d’exposition plus

élevé induit par les produits de consommation courante n’entraîne pas de risque particulier chez l’homme.

Comparativement aux concentrations plasmatiques calculées dans le cas le plus défavorable d’une libération immédiate et

FIGURE 1.

Fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan

7 jours après l’implantation. Discrète réaction granulomateuse inflammatoire autour du fil de suture avec prédominance de macrophages et présence d’une fibrose précoce. Le muscle strié adjacent est normal.

Coloration à l’hématoxyline-éosine. Grossissement x 25.

complète du triclosan à partir des fils de suture, les concentrations observées à la suite d’une exposition quotidienne au triclosan dans les produits de consommation courante sont deux

à trois plus élevées chez l’adulte et cinq fois plus élevées chez l’enfant. D’autre part, la concentration plasmatique calculée dans le scénario le plus défavorable, à savoir 90 µg/l (90 parties par milliard) est mille fois plus faible que celle observée chez le rat (26,3-88,6 ppm) après l’administration d’une dose

NOEL de triclosan (1 000 ppm mélangés à la nourriture pendant 2 ans). Il a été estimé que cette concentration pouvait être utilisée comme valeur de référence dans les études cliniques de toxicité du triclosan.

Réaction intra-cutanée

Une étude in vivo de la réaction intra-cutanée a été menée conformément à la norme ISO 10993-10 “Test d’irritation et de sensibilisation : Partie 10 “[31]. Des extraits du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan ont été préparés dans du sérum physiologique ou de l’huile de sésame à 37 °C pendant

24 h. Chaque extrait du produit à l’étude et leurs substances témoins respectives ont été injectés par voie sous-cutanée dans un volume de 0,2 ml au niveau de cinq sites distincts sur le dos de trois lapins. L’apparition d’un érythème ou d’un œdème a

été recherchée au niveau des sites d’injection 24, 48 et 72 h après l’administration. L’index d’irritation primaire au niveau des sites d’injection intra-cutanée des extraits préparés dans le sérum physiologique ou dans l’huile de sésame a été négligeable, ce qui a permis de conclure à une absence de pouvoir irritant du produit.

Pyrogénicité du produit

Une étude in vivo a été menée conformément aux recommandations méthodologiques de l’USP [32] et à celles de la norme

ISO 10993-11 “Essais de toxicité systémique, partie 11”, afin de déterminer la pyrogénicité du fil de suture en polyglactine

910 enduit de triclosan [32]. Un extrait du produit a été préparé dans du sérum physiologique à 37°C pendant 24 h. Trois lapins ont reçu une injection intraveineuse de l’extrait du produit au niveau de la veine marginale de l’oreille à raison de

10 ml/kg de poids corporel. La température rectale a été mesurée toutes les 30 minutes entre 1 h et 3 h après l’administration. L’élévation de la température corporelle après l’injection de l’extrait du fil de suture dans du sérum physiologique s’est située dans les limites d’acceptabilité de la pharmacopée américaine (USP). L’étude a permis de conclure à l’absence de pyrogénicité du triclosan.

Réaction/résorption intra-musculaires

Les effets de l’implantation intra-musculaire ont été étudiés conformément à la norme ISO 10993-6 “Effets concernant les effets locaux après implantation, Partie 6“ [34]. Un fil de suture 2-0 en polyglactine 910 enduit de triclosan a été implanté dans le muscle de rats, afin d’évaluer la réaction tissulaire et le profil de résorption au cours des interventions de chirurgies générales ou ophtalmologiques (le produit à

❚ ÉTUDES RÉCENTES DE LA TOLÉRANCE

Plusieurs études ont évalué la biocompatibilité du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan dans le cas le plus défavorable (teneur maximale en triclosan). Les études de cytotoxicité, de réactions intra-cutanées, de pyrogénicité, du profil d’absorption et de réactions intra-musculaires ont été menées conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoire de la Food

and Drug Administration des États-Unis.

Cytotoxicité

Une étude de cytotoxicité in vitro a été menée conformément aux normes ISO 10993-5 intitulées “Évaluation biologique des dispositifs médicaux, partie 5 : tests de cytotoxicité in vitro”

[30]. Un extrait du fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan a été préparé dans un milieu essentiel minimal de culture à 37 °C pendant 24 h après adjonction de sérum à 5 % et d’antibiotiques à 2 %. L’extrait du fil de suture, un témoin réactif et des extraits de sutures témoins négatifs et positifs ont été mis pendant 48 h au contact de triples cultures de couches unicellulaires confluentes de fibroblastes L-929 de souris sous une atmosphère à 5 % de CO2. Les cultures cellulaires ont été incubées à 37 °C pendant 48 h sous une atmosphère à 5 % de CO2 et les cellules ont été examinées au microscope à la recherche d’anomalies morphologiques. L’extrait du fil de suture n’a pas entraîné de cytolyse, ni de phénomène toxique au niveau cellulaire. L’étude a permis de conclure à l’absence de cytotoxicité du produit.

FIGURE 2

Fil de suture en polyglactine 910 (sans triclosan) 7 jours après l’implantation. Réponse granulomateuse comparable à celle de la Figure 1 limitée à la région adjacente au fil de suture sans envahissement du tissu musculaire strié. Coloration à l’hématoxyline-éosine.

Grossissement x 25.

FIGURE 3

Fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan

56 jours après l’implantation. Régression du granulome inflammatoire, disparition de l’aspect réfringent du fil avec prise du colorant, traduisant l’hydrolyse progressive du matériau. Absence de foyer d’irritation au niveau de l’interface entre le fil de suture et le muscle strié, indiquant une biocompatibilité satisfaisante du fil.

Coloration à l’hématoxyline-éosine. Grossissement x 25.

mineure ; 3 = réaction modérée ; 4 = réaction importante. La résorption du fil de suture était estimée complète si la surface de section du fil résiduel était

≤ 10 % de sa valeur initiale.

La réaction tissulaire au fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan s’est généralement caractérisée par l’apparition d’un granulome inflammatoire minime ou mineur et d’une fibrose autour du fil de suture, comparable à la réaction tissulaire provoquée par le fil de suture en polyglactine

910 actuel (Figures 1-4). Les granulomes inflammatoires, constitués d’une population cellulaire mixte comportant des cellules épithélioïdes et/ou des cellules géantes multinucléées, des fibroblastes, des lymphocytes et des cellules plasmatiques correspondaient au tableau typique d’une réaction à corps étranger. Les caractéristiques histologiques de la réaction tissulaire ont indiqué que la cicatrisation est comparable entre le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan et le fil de suture déjà commercialisé. En outre, le profil de résorption du nouveau fil de suture est comparable à celui du fil déjà mis sur le marché. La résorption est pratiquement complète 70 jours après implantation.

l’étude était implanté uniquement dans les muscles extrinsèques de l’œil et dans les structures tissulaires profondes, à l’exclusion de la cornée et de la sclère) et l’effet du triclosan sur le déroulement de la cicatrisation. Deux brins du fil de suture en polyglactine enduit de triclosan ont été implantés, en respectant les règles d’asepsie, au niveau du muscle fessier gauche chez 30 rats Long-Evans (Harlan Sprague-

Dawley, Inc ; Indianapolis, IN, États-Unis) (5 animaux pour chaque période d’ablation du produit), tandis que deux autres segments du fil de suture en polyglactine 910 actuel ont été implantés dans le muscle fessier droit. Les fils ont été

ôtés à J7, J28, J56, J63, J70 et J77 après implantation pour

être fixés dans une solution tamponnée de formol à 10 %.

Les prélèvements tissulaires ont été coupés. Après inclusion dans la paraffine, des coupes de 4-6 µm ont été colorées à l’hématoxyline-éosine en vue d’un examen histologique. La sévérité de la réaction tissulaire a été évaluée de façon semiquantitative en cotant l’intensité et l’étendue de la réaction sur une échelle de 1 à 4 : 1 = réaction minime ; 2 = réaction

❚ CONCLUSION

Un fil de suture résorbable enduit d’un revêtement antimicrobien a été réalisé en utilisant le triclosan comme principe actif.

Le triclosan est un antiseptique bien connu, utilisé depuis longtemps en toute sécurité dans les produits d’hygiène corporelle.

Le profil de sécurité d’emploi du triclosan a été réévalué en vue de son utilisation dans un dispositif implantable. Les données des études de toxicité systémique effectuées chez de nombreuses espèces animales indiquent que, chez les patients, les marges de sécurité d’emploi des faibles quantités présentes au niveau des fils de suture correspondent à une fraction de l’exposition quotidienne au triclosan provoquée par toute une variété de produits d’hygiène corporelle largement utilisés. Il convient de souligner que les études ont permis de conclure à l’absence de cytotoxicité, de pouvoir irritant et de pyrogénicité du triclosan. La réaction tissulaire, le déroulement de la cicatrisation et le profil de résorption du fil de suture ne se sont pas modifiés après l’adjonction de triclosan. Au total, les nombreuses données en faveur de la sécurité d’emploi du triclosan et les études conduites avec le fil de suture enduit de triclosan montrent une biocompatibilité et une sécurité d’emploi satisfaisantes de ce fil de suture en pratique clinique.

FIGURE 4

Fil de suture en polyglactine 910 (sans triclosan) 56 jours après l’implantation. Régression du granulome inflammatoire, hydrolyse du matériau en cours et absence virtuelle de réaction au niveau de l’interface fil/tissu. Coloration à l’hématoxyline-éosine.

Grossissement x 25.

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CORRESPONDANCE

Thomas A. Barbolt, Ph.D.

Ethicon, Inc.

P.O. Box 151

Route 22 West Somerville,

NJ 08876,

USA

E-mail : tbarbolt@ethus.jnj.com

Évaluation des risques potentiels liés à l’utilisation de dispositifs médicaux imprégnés de triclosan

Peter Gilbert et Andrew J. McBain

R É S U M É

CONTEXTE

Cet article passe en revue les données de la littérature concernant le mécanisme d’action du triclosan, son efficacité au niveau de la peau et de la cavité buccale et le risque d’émergence d’une résistance microbienne.

MÉTHODES

Les études relatives au triclosan publiées au cours des trois dernières décennies ont été recherchées en interrogeant Medline et d’autres moteurs de recherche.

Les techniques utilisées dans ces études comprenaient l’évaluation in vitro du spectre d’activité, des techniques de génétique moléculaire et des analyses biochimiques enzymatiques et membranaires. Les études évaluant l’efficacité et les résistances bactériennes au niveau de la cavité buccale ont été menées chez des volontaires sains pendant une durée allant jusqu’à 7 mois.

L’efficacité au niveau cutané a fait l’objet d’études cliniques d’une durée de 12 mois.

RÉSULTATS

Les concentrations minimales inhibitrices du triclosan rapportées pour Staphylococcus aureus et Escherichia

coli sont respectivement de 0,1 µg/ml et 5,0 µg/ml.

Le triclosan inhibe la réductase de la protéine de transport d’une enzyme indispensable à la biosynthèse des acides gras, l’énoyl-acyle. Son activité bactéricide fait intervenir toute une série de perturbations non spécifiques des constituants cellulaires et notamment de la membrane cellulaire. L’utilisation du triclosan pour l’hygiène de la cavité buccale s’est accompagnée d’une réduction significative de la flore microbienne identifiable et aucun élément en faveur d’une résistance ou de l’apparition de bactéries opportunistes n’a été retrouvé. Au niveau cutané, l’utilisation du triclosan dans un service de soins intensifs néonataux a permis d’obtenir une réduction significative de la fréquence des infections à S. aureus méti-R (SAMR), ainsi qu’une diminution de la prescription d’antibiotiques et du taux d’incidence des infections nosocomiales.

CONCLUSION

Il n’existe actuellement aucune donnée en faveur d’une sélection de germes résistants au triclosan lors de l’application au long cours de produits contenant ce principe actif au niveau de la peau ou dans la cavité buccale. Compte-tenu de la courte durée de la présence des fils de suture dans l’organisme, le seul effet prévisible de l’utilisation de ces fils sera une diminution du risque d’infection post-opératoire.

■

Indépendamment de leurs circonstances d’acquisition (lors de soins à domicile, en ambulatoire, en milieu institutionnel ou hospitalier), les infections nosocomiales représentent un défi médical majeur [1]. La prévalence des infections acquises en milieu hospitalier atteint un niveau endémique à l’échelle mondiale. Au Royaume-Uni, cette prévalence est de 1 patient sur 10 et correspond à un coût annuel de 1,4 milliard de livres

(2,17 milliards de dollars américains) pour le National Health

Service. On estime qu’un tiers de ces infections pourrait être prévenu [2]. En ce qui concerne les interventions chirurgicales au niveau cutané et des parties molles sous-cutanées, plusieurs facteurs liés à la nature de l’intervention peuvent influencer le risque d’infection du site opératoire. Néanmoins, l’incidence de ces infections dans les suites d’une procédure chirurgicale correcte se situe autour de 2 à 3 % [3].

La flore commensale microbienne de la peau est un réservoir d’agents pathogènes responsables d’infections post-opératoires sévères. L’implication de germes cutanés tels que

Staphylococcus aureus dans ces infections est largement reconnue, tandis que les infections systémiques à

Staphylococcus epidermidis s’observent généralement lors de l’implantation à demeure de dispositifs médicaux, tels que les cathéters veineux centraux [4]. En outre, des corynébactéries résistantes aux antibiotiques ont été isolées au niveau de la peau de patients hospitalisés et de témoins ambulatoires.

L’administration systémique de vancomycine dans le groupe témoin n’a permis ni d’éliminer ces corynébactéries, ni d’en prévenir l’acquisition [5]. En revanche, l’application locale de produits antimicrobiens tels que le triclosan, la chlorhexidine ou la polyvidone iodée reste une mesure préventive et thérapeutique efficace. L’utilisation de ces produits s’est généralement limitée à leur application au moyen de savons, de produits de nettoyage de la peau et de produits de bain hygiéniques à usage médical. De même, une prévention significative des infections locales a été obtenue en incorporant d’autres substances antibactériennes dans des matériaux en polymère ou dans l’enduction des dispositifs médicaux implantables.

Le triclosan est la plus efficace et la plus puissante des substances antibactériennes appartenant à la classe des diphényléthers chlorés [6]. Depuis sa mise sur le marché dans les années 1960, le triclosan est largement utilisé comme antiseptique dans les services cliniques et hospitaliers [7,8]. Le triclosan est utilisé dans les savons et lotions de lavage des mains à usage médical, mais aussi dans les bains thérapeutiques chez les patients présentant une infection à SAMR [9,10]. Il convient de souligner que plusieurs études ont fait la preuve

de l’efficacité du triclosan dans le traitement des infections cutanées à SAMR [11,12]. Le triclosan s’est également avéré efficace dans plusieurs types de dispositifs médicaux et chirurgicaux et comme additif antiseptique dans la formulation des savons liquides utilisés dans les laboratoires biologiques et les services hospitaliers médicaux ou chirurgicaux [8]. D’autre part, le triclosan a été largement utilisé dans la formulation de produits d’hygiène corporelle tels que les shampooings, les dentifrices et les déodorants [13-15].

Au cours de la dernière décennie, le large spectre d’activité antimicrobienne du triclosan a conduit à l’inclure dans la composition de toute une gamme de produits domestiques. A titre d’exemple, une enquête récente sur les savons liquides conduite aux Etats-Unis a montré que 45 % d’entre eux contiennent des substances antibactériennes, dont le triclosan dans de nombreux cas [16]. Selon le même principe, le triclosan a été inclus dans la composition d’objets domestiques en matière plastique. Selon la promotion commerciale qui en est faite, ces produits améliorent l’hygiène en offrant une protection contre la colonisation microbienne de nombreux articles tels que planches à découper, jouets, tapis et boîtes de conservation des aliments. Les avantages réels en terme d’hygiène de cette utilisation toujours croissante du triclosan dans la sphère domestique restent largement à démontrer.

les bactéries, les micro-organismes fungiques et certains virus).

Mais il est généralement estimé qu’il se montre plus efficace face aux bactéries à Gram positif tels que S. aureus que face aux bactéries à Gram négatif et qu’il est inefficace contre le genre

Pseudomonas (Tableau 1) [6]. Cette inefficacité relative vis-à-vis des germes à Gram négatif explique son utilisation étendue dans les produits de soin en application locale et dans les préparations d’hygiène buccale.

❚ MÉCANISMES D’ACTION

Lors de son introduction sur le marché, on estimait que le mécanisme d’action du triclosan reposait sur une interaction non spécifique avec la membrane cellulaire, comparable à celle observée avec d’autres antimicrobiens phénoliques chlorés tels que le tricarbamilide, le pentachlorophénol et le trichlorocarbanilide [17]. Nous savions que l’action de ces substances au niveau de la membrane cellulaire entraînait une fuite non spécifique de matériel cytoplasmique comprenant du potassium, des nucléotides et des acides aminés [17]. Il était admis que les modifications de la perméabilité membranaire découplaient la phosphorylation oxydative de la respiration cellulaire et provoquaient ainsi une inhibition microbienne [18]. L’absence d’activité vis-à-vis des bactéries à Gram négatif était imputée à la membrane externe de ces espèces qui protégeait la membrane cytoplasmique d’une exposition à ces substances [19].

Cette augmentation considérable de l’utilisation du triclosan ainsi que les découvertes récentes concernant son mécanisme d’action conduisent à remettre en question son utilisation indiscriminée dans les produits domestiques. En effet, l’éventualité d’un risque, même faible, d’apparition d’une résistance microbienne au triclosan ou à d’autres agents antibactériens ne peut

être exclue. Cette éventualité est d’autant plus préoccupante que le triclosan est un moyen de lutte important contre les infections à SAMR. Nous présentons ici une revue des données actuelles de la littérature concernant le mécanisme d’action du triclosan et les phénomènes de résistance à ce produit et les replaçons dans la perspective de nouvelles applications de cet antiseptique bactéricide comme moyen adjuvant de contrôle des infections post-opératoires.

❚ LE TRICLOSAN

Le triclosan est un antiseptique à large spectre largement disponible sur le marché depuis plus de 30 ans [6]. Le triclosan revendique un large spectre d’activité antimicrobienne (contre

Les études récentes des caractéristiques moléculaires spécifiques du triclosan ont montré que ce principe actif entre en interaction avec la réductase de la protéine de transport de l’énoyl-acyle (ACP) (également appelée FabI) d’Escherichia

coli, qui est une bactérie à Gram négatif [20,21]. Il s’agit d’une enzyme indispensable à la biosynthèse des acides gras chez de nombreuses espèces bactériennes, y compris les bactéries à

Gram positif [20,22,23]. Il a été montré que le triclosan est un puissant inhibiteur de l’ACP [21,24]. Alors que la caractérisation de cette activité a été focalisée sur les systèmes enzymatiques de E. coli et de P. aeruginosa [21,25], il apparaît que cette enzyme est bien conservée parmi les espèces bactériennes possédant des enzymes cibles homologues (InhA), ces dernières jouant un rôle fonctionnel important chez plusieurs mycobactéries, bacilles et staphylocoques [26]. Il existe des

ACP dotées d’une résistance intrinsèque au triclosan (InhK) et

P. aeruginosa présente à la fois des homologues de FabI sensibles et résistants au triclosan [25].

TABLEAU 1

Spèctre antimicrobien du triclostan : données comparatives

Espèce étudiée Concentration minimale inhibitrice Concentration minimale bactéricide

(g/ml) (g/ml)

Staphylococcus aureus

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Candida albicans

Aspergillus niger

0,1

5,0

>300

10

100

25

500

25

D’après Brannan DK. Cosmetic Microbiology, a Practical Handbook.

Washington, DC : CRC Press, 1997 [18].

Le risque de sélection de mutations du gène FabI chez E. coli par des doses sublétales de triclosan qui augmenteraient la résistance de ce micro-organisme déjà relativement peu sensible

[21,24]. Si ce profil évolutif devait se retrouver chez les bactéries à Gram positif avec l’ACP comme cible principale, de telles mutations augmenteraient considérablement la concentration minimale efficace du triclosan. D’autre part, il convient de souligner que si le triclosan partageait cette cible avec d’autres agents thérapeutiques, l’efficacité de ces derniers serait également compromise. A cet égard, on peut rappeler que l’ACP de

Mycobacterium tuberculosis est la cible de l’isoniazide, c'est-àdire du médicament antituberculeux le plus largement utilisé actuellement [27]. McMurry et coll. ont démontré que des mutations de l’InhA, un homologue du gène de FabI, pouvaient conférer une résistance partielle à l’isoniazide [26]. En revanche, les mutants de M. tuberculosis sélectionnés par l’isoniazide restent sensibles au triclosan, ce qui indique que ces deux médicaments agissent au niveau de sites distincts de l’enzyme ACP [28,29].

Les conséquences de la sélection d’ACP mutants par le triclosan seraient encore plus importantes si cette enzyme était

également la cible d’antibiotiques majeurs utilisés en pratique clinique dans le traitement des infections à staphylocoques et

à entérocoques. Cette crainte peut être écartée : l’isoniazide est utilisé uniquement dans le traitement de la tuberculose et, en pratique, aucune résistance croisée n’a été identifiée chez les staphylocoques [30]. L’ACP de E. coli est la cible d’antibactériens expérimentaux appartenant à la famille des diazaborines [31] et de l’hexachlorophène, antiseptique destiné à une application locale intermittente [22], mais ni l’un ni l’autre de ces produit ne sont utilisés en pratique quotidienne.

Il apparaît donc que le risque majeur de l’exposition chronique au triclosan est la sélection potentielle de souches moins sensibles à ce principe actif.

et al. ont également mis en évidence une homologie importante entre l’ACP de E. coli et celle de Bacillus subtilis, mais avec une préférence égale pour le NADH ou le NADPH comme cofacteur

[22]. Un deuxième homologue de l’ACP a été retrouvé chez B.

subtilis mais celui-ci est beaucoup moins sensible au triclosan et peut se substituer fonctionnellement à l’homologue de FabI.

Les travaux de recherche mettant l’accent sur les interactions entre le triclosan et les enzymes de l’ACP ne doivent pas faire perdre de vue les nombreuses autres cibles des mécanismes d’action bactéricide de ce médicament et d’autres principes actifs apparentés [17,32,33]. Le triclosan présente des similitudes et des différences avec les autres substances phénoliques chlorées : la différence repose sur l’inhibition d’une seule enzyme par le triclosan tandis que les similitudes au niveau de l’activité bactéricide comprennent toute une série de perturbations relativement non spécifiques des constituants cellulaires tels que la membrane. Villalain et al. ont étudié les effets du triclosan sur la membrane des bactéries de la flore buccale et ont constaté une lyse membranaire active aux concentrations “d’utilisation habituelle”mais pas à la concentration minimale inhibitrice

(CMI) [32].

Les différences de sensibilité des enzymes de l’ACP chez les bactéries à Gram positif et à Gram négatif ne permettent pas d’expliquer entièrement la disparité importante entre la sensibilité de ces deux groupes vis-à-vis du triclosan. Cette disparité est imputable, soit à l’importance relative des enzymes dans la survie et la prolifération bactériennes, soit à l’accessibilité de l’enzyme cible permettant le déploiement de l’activité antibactérienne. Les premiers travaux ont attribué la résistance "intrinsèque”des bactéries

à Gram négatif à la présence d’une membrane externe infranchissable [34]. Il existe maintenant des données probantes en faveur d’un renforcement de cette barrière par l’expression de pompes d’efflux actif responsables d’une évacuation active de nombreux agents étrangers vers le milieu extracellulaire [35].

L’activité des pompes d’efflux actif telles que acrAB peut être majorée par l’opéron de résistance multiple aux antibiotiques

(Mar) à la suite d’une exposition sublétale à certaines substances inductrices (tétracycline et salicylés [36], huile de pin [37] et ammoniums quaternaires [38]). L’induction de l’efflux actif confère une résistance clinique vis-à-vis de nombreux agents thérapeutiques, mais elle est généralement insuffisante pour modifier l’efficacité des traitements bactéricides puissants [39].

Si les enzymes du système ACP étaient ubiquitaires et jouaient un même rôle important dans tous les micro-organismes d’intérêt médical, il existerait une possibilité lointaine de transmission horizontale de la résistance à des souches cliniquement importantes, à partir de micro-organismes de l’environnement exposés au triclosan contenu dans les produits d’hygiène. Ces considérations pourraient conduire à préconiser une utilisation du triclosan limitée aux situations dans lesquelles une amélioration de l’hygiène a pu être documentée. Les résultats d’études récentes indiquent cependant que l’activité fonctionnelle de l’ACP dépend de plusieurs isoenzymes et que, même parmi celles qui présentent un degré d’homologie élevé vis-à-vis du FabI d’E. coli, il existe des différences fonctionnelles importantes.

Heath et al. ont mené d’autres études moléculaires sur l’activité du triclosan sur les bactéries à Gram positif [22,23]. Ces auteurs ont identifié le FabI de S. aureus (saFabI) et ont constaté une similarité entre son activité spécifique et celle de ses homologues chez E. coli, ainsi qu’une complémentarité de l’expression de saFabI et du FabI(Ts) d’E. coli. Le FabI staphylococcique est interchangeable avec celui d’E. coli mais cette dernière enzyme se caractérise par une spécificité vis-à-vis du NADH tandis que l’enzyme staphylococcique se caractérise par une liaison spécifique et de coopération positive avec le NADPH. Le triclosan inhibe ces deux enzymes, mais les formes de saFabI résistantes au triclosan sont sensibles à l’hexachlorophène, tandis que celles de FabI(Ts) y sont résistantes. En revanche, Heath

Il convient de souligner que le phénomène d’efflux actif est un mécanisme hautement évolué de défense contre un large spectre de toxines de l’environnement. Les mutants avec efflux actif sont particulièrement vulnérables et ne peuvent pas survivre en l’absence d’une pression de sélection favorable. Chez les bactéries à Gram négatif, une exposition sublétale à une substance inductrice entraîne une résistance au triclosan car le triclosan est un substrat et non un inducteur d’efflux [21]. Une exposition limitée des bactéries à Gram négatif à ce principe actif, mais pas aux substances qui sont à la fois des substrats et des inducteurs, entraînera donc une sélection de mutants exprimant des pompes d’efflux [21].

En se basant sur ces études, Chuanchuen et al. ont utilisé le triclosan pour isoler des clones hautement résistants après sélection de mutants de P. aeruginosa présentant une hyperexpression des pompes d’efflux actif [25]. Bien que cette bactérie soit normalement relativement résistante au triclosan, la CMI de plu-

sieurs autres antibiotiques a été multipliée parfois jusqu’à 500 fois, notamment celle d’un antibiotique majeur, la ciprofloxacine

(multiplication de la CMI par un facteur de 94). La pompe d’efflux actif polyvalente qacA-G participe également à la résistance de

S. aureus aux bactéricides, mais n’a pas été incriminée en ce qui concerne le triclosan [38]. Ces travaux sur les mutations de FabI et sur les pompes d’efflux polyvalentes ont amené certains à avancer, jusqu’ici sans preuves, que l’utilisation étendue et incriminée du triclosan au domicile et en situation clinique pourrait donner naissance à des populations bactériennes présentant une résistance multiple aux antibiotiques.

❚ EFFICACITÉ ET DÉVELOPPEMENT DES RÉSISTANCES

AU TRICLOSAN DANS LA CAVITÉ BUCCALE

L’efficacité du triclosan dans le contrôle de la plaque dentaire, démontrée dans plusieurs études in vitro et chez des volontaires, est étayée par une somme considérable de données recueillies après la commercialisation. A titre d’exemple, Jenkins et al. ont constaté une réduction significative de la densité des bactéries salivaires à la suite d’un seul rinçage avec une solution de triclosan à 0,2 % [40]. Dans une étude de 4 jours sans brossage des dents, Cao et al. ont fait la preuve de l’efficacité d’un dentifrice contenant du triclosan sur la plaque dentaire [41]. Ces auteurs ont utilisé une étude croisée, randomisée, en double aveugle pour comparer l’efficacité sur le développement de la plaque dentaire d’un dentifrice expérimental contenant du triclosan à celles de deux dentifrices au fluorure de sodium courants. Les effets observés ont été très significativement en faveur du dentifrice expérimental contenant du triclosan au niveau de l’ensemble de la bouche et des versants jugal et lingual des dents. Moran et al. ont fait appel à un modèle de réapparition de la plaque dentaire sur 4 jours chez des volontaires sains et ont constaté une réduction de 5 % de la plaque et de l’inflammation gingivale avec le dentifrice contenant du triclosan [14]. Ces études ont donc démontré l’efficacité du triclosan dans ces indications mais elles n’ont pas évalué le risque de développement d’une résistance à long terme.

Walker et coll. ont étudié l’efficacité et la tolérance d’une préparation dentaire contenant du triclosan [42] chez 144 sujets participant à une étude de 6 mois, randomisée, en double aveugle. L’étude a évalué l’incidence d’un dentifrice contenant

0,3 % de triclosan, 2 % de copolymère et 0,2 % de fluorure de sodium sur la flore microbienne de la plaque dentaire supragingivale. La formation de la plaque dentaire supragingivale au niveau des versants jugal et lingual des dents, ainsi que les modifications de l’antibiogramme dans la flore de la plaque dentaire ont été étudiées. Le dentifrice évalué a permis d’obtenir une réduction significative de la densité microbienne globale aux mois 3 et 6.

Il convient de souligner que cette étude (qui a procédé à un suivi des modifications de la flore microbienne normale, y compris le développement d’une résistance au triclosan) n’a pas fait

état de l’apparition de germes pathogènes périodontiques ou opportunistes s’accompagnant d’une modification du profil de sensibilité au triclosan. De même, dans une étude de 7 mois sur les effets d’un dentifrice contenant du triclosan sur la flore buccale chez 13 volontaires adultes, Jones et al. n’ont pas retrouvé d’éléments en faveur du développement d’une résistance bactérienne au triclosan [43].

❚ EFFICACITE ET DÉVELOPPEMENT DES RÉSISTANCES

AU TRICLOSAN AU NIVEAU CUTANÉ

Le triclosan est utilisé à des concentrations allant jusqu’à 2 % dans plusieurs préparations dermatologiques à visée médicale.

Plusieurs études ont démontré son efficacité dans les indications proposées et aucun élément en faveur d’une modification des germes cibles n’a été retrouvé en cas d’utilisation prolongée

(voir revue des données dans la référence [44]).

Un certain nombre d’études ont présenté des données en faveur de l’efficacité antibactérienne à court terme de savons et de solutions de lavage des mains contenant du triclosan. Néanmoins, nous ne disposons que d’un petit nombre d’études ayant évalué directement l’effet de l’utilisation prolongée sur l’efficacité ou la résistance de la flore cutanée aux antibiotiques [13, 45-47].

L’absence d’un tel effet peut cependant être dégagée des résultats de plusieurs études cliniques. Ainsi, Webster et al. ont utilisé le triclosan pour le lavage des mains en vue de l’éradication des

SAMR dans un service de soins intensifs néonataux [48]. Une réduction durable de l’incidence des infections à SAMR a été observée sur une période de 12 mois. Les prescriptions d’antibiotiques ont diminué, ainsi que le nombre d’infections nosocomiales (p < 0,05). Le nombre total d’isolats à Gram négatif n’a pas augmenté. Dans une situation comparable, Zafar et al. ont constaté que, parmi toutes les mesures mises en œuvre, le remplacement des savons et des solutions de lavage des mains par des produits contenant du triclosan a été la seule mesure ayant permis de mettre un terme à une flambée d’infections à SAMR et de maintenir l’éradication de ces bactéries pendant 3 ans [10].

Bamber et Neal ont déterminé la CMI du triclosan dans 186 isolats de SAMR et de SAMS [49]. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre l’incidence des résistances au triclosan dans les souches de SAMR et de SAMS.

L’efficacité du triclosan en application locale dans le contrôle des infections croisées et l’éradication microbienne chez les porteurs sains a été démontrée. Cette efficacité explique partiellement l’utilisation très courante de ce principe actif dans ses applications biomédicales. Les données sont plus limitées en ce qui concerne sa place dans la prévention des infections au niveau des sites d’intervention chirurgicale. Une étude a récemment démontré son intérêt dans la prévention infectieuse au niveau des prothèses vasculaires [50]. Les prothèses étaient enduites de triclosan avant leur mise en place au niveau de l’artère fémorale chez 51 cochons, puis elles ont été contaminées avec un inoculum de S. aureus (2 x 107 CFU/ml). Le triclosan a prévenu efficacement l’infection des prothèses mais n’a pas permis de la traiter.

❚ UTILISATION DES ANTIBACTÉRIENS ET RÉSISTANCE

AUX ANTIBIOTIQUES

Suller et Russel ont étudié la sensibilité des SAMR et des SAMS aux substances suivantes : chlorhexidine (CHX), composés contenant des ammoniums quaternaires (AQ), chlorure de cétylpyridinium (CCP), chlorure de benzalkonium (CB), triclosan, iséthionate de dibromopropamidine (IDBP) et triclocarban [51].

Comparativement aux SAMS, les SAMR ont été moins sensibles

à la CHX et aux AQ, avec une CMI 1,5 à 3 fois plus élevée pour la CHX et 2 à 4 fois plus élevée pour les AQ. En revanche, la CMI du triclosan vis-à-vis des SAMR se situait entre 0,025 et 1 µg/ml

tandis que la CMI de l’IDBP se situait entre < 5 et 75 µg/ml ; la fourchette inférieure des CMI vis-à-vis des SAMR a été identique

à la fourchette des CMI vis-à-vis des SAMS. Néanmoins, ces souches restent relativement sensibles à la plupart de ces agents antimicrobiens. À l’exception d’une souche bactérienne, l’activité bactéricide de la CHX, du CCP et de l’IDBP était corrélée à la valeur de la CMI. En ce qui concerne le triclosan, les souches de SAMR et de SAMS ont présenté une sensibilité égale en terme de bactéricidie, indépendamment de la CMI.

Des résultats mitigés ont été obtenus lors des tentatives de sélection de souches de staphylocoques plus résistantes au triclosan, au CCP ou à la CHX en utilisant les méthodes de diffusion sur disque, de culture séquentielle sur bouillon ou la technique d’exposition réitérée/repiquage : la résistance s’est avérée inconstante. L’étude a également comparé la sensibilité aux agents bactéricides des entérocoques résistants (ERV) ou sensibles (ESV) à la vancomycine, et conclu à une similarité du profil de bactéricidie en fonction du temps. Aucun élément en faveur de l’émergence d’une résistance aux antibiotiques ou aux agents bactéricides en raison de l’utilisation d’antiseptiques et de désinfectants en situation clinique n’a été rapporté.

Ces mêmes auteurs ont évalué la sensibilité d’isolats cliniques de S. aureus vis-à-vis du triclosan et de plusieurs antibiotiques

[30]. La CMI du triclosan se situait entre 0,025 et 1 µg/l.

Certaines souches ont présenté une résistance à plusieurs antibiotiques et quelques-unes se sont caractérisées par une sensibilité plus faible au triclosan tout en restant sensibles aux antibiotiques. L’exposition continue pendant un mois d’une souche de S. aureus sensible au triclosan à des concentrations de triclosan inférieures à la CMI n’a pas entraîné de diminution de la sensibilité à cette molécule, ni aux autres antibiotiques étudiés.

Certaines études ont fait état d’une diminution de la sensibilité bactérienne aux agents bactéricides, tels que la chlorhexidine et le triclosan en cas d’utilisation continue, mais “l’utilisation dans les conditions habituelles” du triclosan n’a pas modifié cette sensibilité (voir revue des données dans la référence [52]).

Suller et Russell [51] et Sundheim et al. [53] ont montré qu’une discrète augmentation de la CMI peut être observée mais que ces modifications sont labiles. Ces données plaident en faveur de variations de l’expression phénotypique plutôt que d’un phénomène de mutation ou de sélection. Une diminution de la sensibilité aux agents bactéricides peut donc se produire mais elle n’est pas susceptible d’entraîner des problèmes dans les conditions “d’utilisation habituelle”. Les variations observées sont vraisemblablement imputables à l’expression réversible d’un phénotype moins sensible de la bactérie cible [52,54].

❚ CONCLUSION

L’activité du triclosan vis-à-vis des bactéries à Gram négatif est relativement modérée mais, dans des conditions expérimentales, une exposition chronique de ces germes à des doses sublétales peut induire la sélection de clones moins sensibles. Des modifications comparables, mais moins marquées, ont été observées chez les staphylocoques mais ces variations sont insuffisantes pour modifier l’efficacité du traitement par le triclosan. Les mutations entraînant une résistance sont liées à la modification des réductases de l’énoyle impliquées dans la biosynthèse des acides gras ou à une surexpression des pompes polyvalentes d’efflux actif des médicaments.

Les anciennes préoccupations concernant l’éventualité d’un transfert horizontal des mutations de FabI entre les bactéries de l’environnement et les agents pathogènes nosocomiaux ou de processus parallèles entre les germes pathogènes à Gram positif se sont estompées. En effet, de nombreux micro-organismes

(Pseudomonas, staphylocoques et bacilles) se caractérisent par la présence de nombreux isoenzymes de l’ACP fonctionnellement équivalentes à FabI mais avec un spectre très diversifié de sensibilité au triclosan. De même, il apparaît qu’il n’y a pas lieu de craindre une sélection de germes résistants à d’autres antibiotiques ciblant également le gène de FabI.

Une sélection de mutants porteurs de pompes d’efflux actif a

été mise en évidence dans des conditions expérimentales mais ces données n’ont pas été confirmées par les analyses rétrospectives de populations microbiennes isolées en milieu hospitalier et dans l’environnement domestique où les agents tels que le triclosan sont largement utilisés. Les données indiquent que les mutants qui expriment les pompes d’efflux actif sont particulièrement vulnérables dans les conditions naturelles d’écologie bactériologique. En effet, la gamme des inducteurs naturels des pompes d’efflux actif est particulièrement étendue et comporte de nombreux antiseptiques naturels tels que les sels biliaires, le piment et la moutarde [55,56].

Nous ne disposons pas de données suffisantes pour affirmer que l’utilisation non contrôlée du triclosan dans les produits à usage domestique ne comporte aucun risque. Toutefois, il convient d’encourager l’utilisation de ce produit dans les situations cliniques où il peut contribuer à limiter la fréquence des infections réfractaires et la prescription d’antibiotiques.

Il n’existe aucun élément en faveur de la sélection de populations microbiennes résistantes au triclosan lors de son application au long cours au niveau cutané ou de la cavité buccale.

Compte-tenu de la courte durée d’exposition de l’organisme au triclosan entrant dans la composition des fils de suture, la seule conséquence prévisible d’une telle application est une réduction du risque de surinfection post-opératoire.

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CORRESPONDANCE

Peter Gilbert, Ph.D.

School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

University of Manchester

Manchester, M13 9PL, U.K.

E-mail : Peter.Gilbert@man.ac.uk

Comparaison physique et fonctionnelle de la suture antibactérienne VICRYL* Plus

(suture de polyglactine 910 enduit de triclosan) et de la suture Vicryl* (suture de polyglactine 910)

Mark Storch, Howard Scalzo, Stephen Van LUE et Gabriel Jacinto

R E S U M E

CONTEXTE

Le but de cette étude était de comparer, à l’aide d’évaluations cliniques et de mesures instrumentales, les propriétés physiques et fonctionnelles de la suture en polyglactine 910 et de la suture en polyglactine

910 enduite de triclosan.

MÉTHODES

Des chirurgiens spécialisés en chirurgie générale, orthopédique, plastique ou gynécologique ont évalué la glisse intra-tissulaire, la tenue du premier nœud, la facilité de glisse lors de la confection des nœuds, la sécurité des nœuds, la maniabilité et la note globale des deux modèles de suture dans un modèle de porc in vivo. L’évolution de la résistance à la rupture était vérifiée 14, 21, 28 et 35 jours après l’implantation à l’aide d’un appareil mesurant la force de tension. Le taux de résorption était évalué lors d’un examen histopathologique effectué chez des rats 7, 28, 56, 63,

70 et 77 jours après l’implantation. La sensation tactile et la facilité de glisse étaient évaluées par des techniciens spécialistes des caractéristiques des produits.

RÉSULTATS

Les scores attribués par les chirurgiens ont été favorables et comparables pour les deux fils de suture.

Les chirurgiens n’ont pu distinguer de façon fiable la maniabilité des deux sutures. La résistance à la rupture a évolué de façon identique avec les deux sutures, passant de 79 % à J14 à 5 % à J35. Les deux sutures

étaient pratiquement totalement résorbées à J70.

La caractérisation des propriétés des deux produits a montré qu’ils étaient indiscernables.

CONCLUSION

Les tests et les évaluations de cette étude montrent que l’addition de triclosan aux fils de suture en polyglactine 910 utilisés n’a affecté ni leurs propriétés physiques de maniabilité, ni leurs performances.

■

Les sutures sont communément utilisées pour ligaturer les vaisseaux et rapprocher les tissus. Leurs caractéristiques dépendent du tissu, de sa situation anatomique, des dimensions de la plaie, du temps de cicatrisation escompté, des forces de traction mécanique prévisibles et du type de suture requis [1]. Le matériel le plus utilisé est le fil de suture en polyglactine 910 (Ethicon Inc., Somerville, NJ, États-Unis). Ce matériel de suture est choisi le plus souvent parce que ses propriétés fonctionnelles répondent à la plupart des besoins spécifiques concernant la fermeture des plaies. Ces propriétés peuvent être décrites quantitativement et qualitativement à l’aide de tests évaluant la résistance au nœud, la sécurité, l’appréciation subjective de la glisse intra-tissulaire, la solidité de la suture, la tendance au déplacement des nœuds, la résistance à la rupture in vivo et le taux de résorption.

Les sutures sont fréquemment enduites ou traitées selon d’autres procédés pour améliorer leurs propriétés de maniabilité [2] et la sécurité des nœuds [3–6]. Ces traitements doivent

être compatibles avec le type de suture ; toute suture résorbable traitée doit être également biocompatible avec les tissus et ne doit provoquer aucune réaction tissulaire chronique.

L’enduction des sutures résorbable peut être hydrosoluble ou hydrophobe. Typiquement, les enductions hydrophobes possèdent les mêmes propriétés chimiques que la suture qu’ils recouvrent et sont dégradés par hydrolyse : il en est ainsi de la polyglactine 370 utilisée pour l’enduction du fil de suture en polyglactine 910 [2].

Les sutures présentent quatre types de caractéristiques générales : physiques et mécaniques, biocompatibilité, biodégradation et maniabilité [2]. Leurs propriétés physiques et mécaniques comprennent le diamètre de la suture, la force de tension, le coefficient de friction et l’élasticité. La biocompatibilité s’évalue en termes de réponse inflammatoire et de réaction tissulaire. La biodégradation est quantifiée en appréciant la diminution de la résistance à la rupture et du diamètre de la suture au cours du temps. La maniabilité dépend de leur facilité de glisse lors de la confection des nœuds, de leur souplesse et de leur flexibilité, toutes caractéristiques décrivant la

“sensation” tactile du chirurgien lors de la fermeture des plaies

[2]. Ces caractéristiques sont directement liées aux propriétés mécaniques du fil de suture, tels que le coefficient de friction et l’élasticité. Un faible coefficient de friction fera paraître le fil plus souple, tandis qu’un coefficient de friction plus important permettra de réaliser un nœud plus solide [7].

L’utilisation d’enduction et d’autres traitements destinés à prévenir la colonisation bactérienne suscite depuis peu un intérêt certain. Il est en effet important de prévenir l’infection bactérienne plutôt que de la traiter car, une fois installées, les bactéries produisent un biofilm qui restreint la pénétration des antibiotiques jusqu’au site de l’infection [8]. Il semble donc indiqué d’incorporer un antiseptique dans les dispositifs à usage chirurgical. Une

étude a récemment démontré l’intérêt de cette approche dans le contexte de l’implantation de prothèses vasculaires [9]. Dans cette étude, du triclosan a été ajouté au matériel de prothèse implanté au niveau des artères fémorales de 51 porcs et les prothèses ont été infectées par S. aureus (2 x 107 CFU/mL). Le triclosan a prévenu efficacement l’infection des prothèses implantées.

L’efficacité du triclosan contre les souches de S. aureus résistantes

à la méthicilline a également été démontrée dans diverses situations cliniques [10–12]. Cette efficacité ne s’est pas accompagnée d’une augmentation des résistances au triclosan [13,14].

Théoriquement, l’incorporation d’un antiseptique dans un dispositif à usage chirurgical pourrait en modifier les propriétés physiques et fonctionnelles. Les études décrites dans cet article ont été conduites pour comparer les propriétés physiques et fonctionnelles du nouveau fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan à celles du fil de suture en polyglactine 910 actuellement commercialisé.

❚ MATERIEL ET METHODES

Quatre études sont présentées dans ce chapitre : évaluation du chirurgien, évaluation du technicien utilisateur (facilité de glisse lors de la confection des nœuds et sensation tactile), résistance

à la rupture et taux de résorption. Les données analysées dans le contexte de “l’évaluation du chirurgien” n’ont été collectées que par les chirurgiens eux-mêmes. Les données des trois autres

études ont été collectées par des ingénieurs biomédicaux, des anatomo-pathologistes et des techniciens spécialistes des caractéritisques des produits.

Bien-être animal

Les animaux de toutes les études ont été traités conformément aux règlements édictés dans le USDA Animal Welfare Act (9

CFR , Parties 1, 2 et 3) [15] et dans les conditions précisées par le Guide for Care and Use of Laboratory Animals [16].

Évaluation du chirurgien

Des chirurgiens spécialisés en chirurgie générale, orthopédique, plastique ou gynécologique ont évalué dans un modèle de porc in vivo le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan et le fil de suture en polyglactine 910 actuellement fabriqué en appréciant les caractéristiques suivantes : glisse intra-tissulaire, tenue du premier nœud, glisse lors de la confection des nœuds, sécurité des nœuds, maniabilité et note globale. Les praticiens spécialisés en chirurgie générale, plastique ou gynécologique réalisaient une fermeture de la paroi abdominale, une fermeture des tissus sous-cutanés et une ligature vasculaire. Les chirurgiens gynécologues devaient également pratiquer une ligature du pédicule ovarien et suturer des incisions séromusculaires des cornes utérines. Les chirurgiens orthopédiques suturaient le fascia latéral du grasset et pratiquaient également une réparation du tendon du calcanéum.

Durant toutes les évaluations, les chirurgiens ignoraient à quelle catégorie appartenait le matériel de suture utilisé.

Matériel évalué

.

Le fil de suture en polyglactine 910 classique et le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan

(Ethicon Inc., Somerville, NJ, États-Unis), de tailles 0, 2-0 et 5-0,

étaient présentés sous forme colorée ou incolore. Toutes ces sutures étaient présentées dans des sachets aluminium stériles.

Les numéros des lots étaient consignés.

Animaux de laboratoire. Sept porcs femelles (croisement

Yorkshire-Landrace) pesant 80 à 100 livres ont été utilisés dans cette étude.

Préparation chirurgicale. Les animaux étaient pré-anesthésié par une injection intramusculaire de maléate d’acépromazine

(1,0 mg/kg ; Fort Dodge Animal Health, Fort Dodge, IA, États-

Unis) et d’atropine (0,05 mg/kg ; Phoenix Scientific Inc, St

Joseph, MO). Ils étaient ensuite anesthésiés par une injection intramusculaire de kétamine (20 mg/kg ; Fort Dodge Animal

Health) et de xylazine (2 mg/kg ; Ben Venue Laboratories,

Bedford, OH). Une intubation endotrachéale était pratiquée sous anesthésie et le tube était relié à un appareil d’anesthésie utilisée en médecine vétérinaire. L’anesthésie était maintenue pendant le reste de la préparation et de l’intervention chirurgicale par inhalation d’isoflurane (Baxter Pharmaceutical Products

Inc, Deerfield, IL) en circuit semi-fermé. La ventilation assistée

était assurée par un respirateur. Les sites chirurgicaux étaient rasés avec un rasoir électrique pour animaux équipé d’une lame de rasoir chirurgical, la zone glabre étant ensuite aspirée pour

éliminer les résidus de poils et les débris. Le champ opératoire

était nettoyé au diacétate de chlorhexidine. Les animaux étaient placés en décubitus dorsal pour les préparer à l’intervention.

Procédures chirurgicales

.

Une incision médiane abdominale

était pratiquée sur toute l’épaisseur de la peau et des tissus souscutanés, de l’appendice xyphoïde jusqu’au pubis, pour exposer la paroi abdominale ventrale. La ligne blanche était incisée et les pédicules ovariens identifiés. Une incision cutanée transversale d’environ 3 cm était pratiquée entre la première et la seconde glande mammaire, juste à côté de la ligne mamelonnaire, pour exposer la veine épigastrique superficielle supérieure (seulement à droite ou à gauche). La veine épigastrique superficielle était alors exposée sur toute sa longueur.

Les ligatures vasculaires étaient effectuées avec du matériel de suture 2-0 par les chirurgiens généralistes, orthopédiques et plasticiens. Les chirurgiens gynécologues ligaturaient le pédicule ovarien avec du fil 2-0, puis créaient et refermaient une incision séromusculaire de la corne utérine avec du fil 5-0. Les chirurgiens généralistes, plasticiens et gynécologues évaluaient le matériel de taille 0 pour la fermeture de la paroi abdominale et du fascia et du matériel de diamètre 2-0 pour la fermeture des tissus sous-cutanés. Une approche parapatellaire classique de l’articulation moyenne de la patte arrière était effectuée par les chirurgiens orthopédiques qui utilisaient du fil 0 pour refermer le fascia latéral et le fascia lata. L’utilisation du matériel de suture 5-0 pour la chirurgie plastique des fascia minces et des tissus sous-cuticulaires était également évaluée.

Les chirurgiens étaient autorisés à rapprocher les tissus aussi souvent que possible pour pouvoir donner leur conclusion quant aux performances de chaque fil de suture utilisé. Ils pouvaient également

évaluer le matériel de suture dans tout autre tissu de leur choix.

Évaluation du matériel de suture. Chaque chirurgien notait le matériel de suture selon une échelle comportant trois options

(Bon, Acceptable ou Mauvais) pour chacune des caractéris-

TABLEAU 1

Critères d’évaluation des sutures par les chirurgiens

Description Critères

Glisse intra-tissulaire Facilité avec laquelle une suture passe dans le tissu dans lequel elle est implantée. Absence relative de ”résistance”, de friction ou absence de coupure ou de déchirement du tissu lors du passage de la suture.

Tenue de la première demi-clé Tendance du premier tour de n’importe quel type de nœud à glisser, à reculer par rapport à la position souhaitée ou à se ”desserrer” s’il n’est pas maintenu sous tension. L’absence de desserrement est la capacité de la suture à résister à la glisse ou au mouvement vers l’arrière une fois en place. Le chirurgien évalue la ”tenue de la première demi-clé” de chaque suture évaluée en appréciant la cohésion de la plaie de la façon suivante :

“Bonne” tenue : les bords de la plaie restent adjacents et aucun desserrement n’est observé avant la réalisation du deuxième tour ou demi-clé du nœud.

Tenue ”acceptable” : léger desserrement du nœud ou desserrement lent et progressif avant réalisation du deuxième tour.

Facilité de glisse

Sécurité du nœud

Maniabilité chirurgicale

Évaluation globale

“Mauvaise” tenue : les bords de la plaie se séparent, si bien qu’un espace est visible avant réalisation du deuxième tour.

Caractéristique d’un fil de suture permettant de réaliser une ou plusieurs demi-clé à distance de leur emplacement final puis de les faire glisser

(en place avec le dernier tour).

Qualité d’une suture permettant de réaliser un nœud solide avec un minimum de tours ou demi-clés.

Sensation tactile du chirurgien manipulant le fil de suture avec des gants.

Cette caractéristique évalue la flexibilité (absence de raideur) et le caractère plus ou moins lisse du fil de suture.

Évaluation composite du matériel de suture prenant en compte l’ensemble des caractéristiques évaluées. Cette évaluation tient

également compte de l’importance relative des différentes caractéristiques.

tiques suivantes : glisse intra-tissulaire, tenue de la première demi-clé, facilité de glisse lors de la confection des nœuds, sécurité des nœuds, maniabilité chirurgicale et évaluation globale. Ces caractéristiques sont définies dans le Tableau 1.

Méthodes statistiques. Des tests paramétriques étaient utilisés pour analyser les données collectées. Le premier groupe d’analyses de chacune des caractéristiques de maniabilité spécifiées était effectué à l’aide du Mood Median Test.

Chaque caractéristique faisait l’objet d’une comparaison par rapport au témoin (suture enduite de triclosan versus suture sans triclosan). Le Mood Median Test et le test de Mann-

Whitney étaient appliqués à chaque caractéristique pour déceler toutes les différences possibles entre les sutures colorées et incolores. Les valeurs de p < 0,05 étaient considérées comme significatives.

Caractérisation du produit : facilité de glisse et sensation tactile

Cette évaluation était effectuée par des techniciens spécialistes des caractéritisques de produits, travaillant pour Ethicon et ayant acquis une grande expérience de la maniabilité et de la ligature des fils de suture. Elle comportait des mesures relatives de la sensation tactile et de la facilité de glisse à l’état sec et à l’état humide.

Méthodologie des tests

.

La sensation tactile était mesurée subjectivement par les évaluateurs entraînés en roulant le matériel de suture entre les doigts. La facilité de glisse était

évaluée sur une planche à nœuds en utilisant le matériel de suture à l’état humide (immergé dans l’eau distillée pendant une minute) ou sec. Pour résumer, les instructions données pour réaliser un nœud étaient les suivantes : entourer une pièce tubulaire de la planche à nœuds avec le fil ; réaliser la première demi-clé d’un nœud plat (brin gauche sur brin droit) en la maintenant à environ 18 à 21,5 cm du tube (ou plus si la longueur de fil le permet) ; tout en tenant fermement les deux brins (un dans chaque main pour une préhension plus confortable), leur appliquer une légère traction vers le haut pour assurer un bon contact entre les deux brins ; faire glisser la demi-clé vers le bas de façon régulière et continue

(en 2 à 3 secondes selon la longueur de fil) ; poursuivre cette opération même s’il se produit une glisse ou un arrêt brusque ; lorsque la demi-clé touche le tube, relâcher la tension exercée sur les deux brins ; nouer ensuite la seconde demi-clé du nœud plat (brin droit sur brin gauche) et la faire glisser selon la même méthode.

Les investigateurs comparaient le matériel testé au matériel en polyglactine 910 témoin en utilisant une échelle de 5 notes : 1, nettement meilleur que le matériel témoin ; 2, légèrement meilleur ; 3, équivalent ; 4, légèrement moins bon et 5, nettement moins bon. En outre, ils devaient répondre aux questions suivantes et, au besoin, noter leurs commentaires : la glisse avait-elle été continue ou heurtée ? l’enduction (éventuelle)

était-elle partie ? quel était l’aspect des sutures une fois les noeuds effectués ?

Méthodes statistiques. Les données étaient analysées à l’aide de tests non paramétriques. L’hypothèse nulle était l’absence de différence entre les caractéristiques de maniabilité de la suture enduite de triclosan et de la suture témoin.

Le premier groupe de tests statistiques était effectué sur tous les diamètres de fils de suture et toutes les présentations regroupées (par exemple, diamètres 0 et 2-0, colorés ou naturels). Les données concernant la suture enduite de triclosan étaient comparées à une valeur médiane calculée à partir de trois mesures

(équivalent de la valeur témoin), en utilisant le test de

Wilcoxon ou le test des signes pour échantillon unique.

Les tests du groupe suivant étaient ensuite effectués sur les données regroupées par diamètre de fil de suture (par exemple, les données relatives aux diamètres 0 et 2-0 étaient regroupées séparément et les données concernant chaque diamètre (0 et

2-0) de la suture au triclosan étaient comparées à une valeur médiane calculée à partir de trois mesures (équivalent de la valeur témoin), en utilisant à nouveau le test de Wilcoxon ou le test des signes pour échantillon unique. Les valeurs de p < 0,05

étaient considérées comme significatives.

Caractéristiques physiques : résistance à la rupture

Cette évaluation a consisté à mesurer in vivo la résistance à la rupture (RR), caractéristique essentielle de la performance des sutures résorbables [17].

Matériel évalué

.

Des fils de suture en polyglactine 910 enduits de triclosan ou en polyglactine 910 (sans triclosan), présentés sous forme colorée ou incolore dans des sachets aluminium stériles, étaient fournis par Ethicon Inc. Les sutures

étaient coupées de façon aseptique en segments d’environ 15 cm de longueur avant l’implantation.

Mesures et statistiques. La résistance à la rupture était exprimée en pourcentage de la force de rupture initiale à J0 calculé selon la formule suivante : RR (%) = charge moyenne (en livres) au jour post-implantation considéré / charge moyenne (en livres)

à J 0. L’utilisation de moyennes est un procédé classique avec cette méthode d’évaluation. Les données sont exprimées sous forme de moyenne plus ou moins le coefficient de variation. Le test t global pour variances égales et le test t de Satterthwaite pour variances inégales ont été utilisés. L’égalité des variances

était déterminée par la méthode F folded. Les valeurs de p < 0,05

étaient considérées comme significatives.

Caractéristiques physiques : taux de résorption

Une étude d’implantation intramusculaire a été conduite chez des rats avec la suture en polyglactine 910 enduite de triclosan colorée de diamètre 2-0, pour évaluer la réaction tissulaire et le profil de résorption de cette suture lors des interventions de chirurgie générale et évaluer l’effet de l’enduction par le triclosan sur la cicatrisation normale.

Procédé d’implantation. Les animaux étaient anesthésiés par une injection intramusculaire de kétamine (60 mg/kg) et de xylazine (10 mg/kg). Le champ opératoire était rasé, les débris de poils aspirés et une solution antiseptique était badigeonnée sur le champ opératoire.

Une incision cutanée transversale centrée était pratiquée sur la surface dorsale au niveau de la région scapulaire. À l’aide d’une pince hémostatique, deux pièces de la suture testée

étaient insérées à travers l’incision dans la direction du derme dorsal postérieur gauche. La même procédure était répétée à droite. L’incision cutanée était refermée par des clips en acier inoxydable. Les quatre brins de matériel de suture implantés

étaient les mêmes chez tous les rats.

Explantation et mesure de la RR. Les animaux étaient euthanasiés par inhalation de CO2 14, 21, 28 ou 35 jours après l’implantation et le matériel de suture évalué était explanté. Une incision cutanée était pratiquée en avant de l’incision chirurgicale, parallèlement à cette dernière. La peau était alors réclinée postérieurement pour exposer le tissu sous-cutané. Le matériel implanté était ôté avec précaution et recueilli sur des serviettes en papier humides. Les explants étaient immédiatement placés entre les mâchoires supérieures et inférieures d’un instrument de mesure de la tension, un Instron calibré (Instron Corp.,

Canton, MA, États-Unis), qui mesurait la force et le temps nécessaire pour atteindre la tension de rupture des échantillons.

Matériel évalué. Des fils de suture en polyglactine 910 enduits de triclosan ou en polyglactine 910 (sans triclosan), présentés sous forme colorée ou incolore dans des sachets aluminium stériles, étaient fournis par Ethicon Inc. Les sutures étaient coupées de façon aseptique en segments d’environ 15 cm de longueur avant l’implantation.

Animaux de laboratoire. Des rats Long-Evans femelles, provenant du laboratoire animal d’Ethicon, Inc. (Somerville, NJ, États-

Unis), pesant 250 à 300 g étaient gardés dans des cages individuelles où ils disposaient d’eau et de nourriture à volonté.

Trente rats étaient utilisés pour cette évaluation.

Animaux de laboratoire. Il s’agissait de rats Long-Evans femelles, provenant du laboratoire animal d’Ethicon, Inc.

(Somerville, NJ, États-Unis), pesant 250 à 300 g et gardés dans des cages individuelles où ils disposaient d’eau et de nourriture à volonté. Vingt-quatre rats étaient utilisés par diamètre de suture et par période, soit au total 96 rats pour la taille 0 et 96 rats pour la taille 2-0.

Procédé d’implantation. Les animaux étaient anesthésiés par une injection intramusculaire de kétamine (60 mg/kg) et de xylazine (10 mg/kg). Le champ opératoire était rasé, les débris de poils aspirés et une solution antiseptique était badigeonnée sur le champ opératoire. L’implantation et le protocole d’évaluation reposaient sur des méthodes classiques [18,19]. Une incision cutanée médiodorsale était pratiquée pour exposer le muscle fessier. Le matériel de suture était implanté dans le centre de chaque moyen fessier en piquant l’aiguille, puis en la poussant dans le sens postéro-antérieur. La longueur des sutures implantées était d’environ 1,5 cm et tout brin dépassant à l’extérieur du muscle était coupé à ras. Les sutures en polyglactine 910 enduites de triclosan étaient toujours implantées du côté gauche de l’animal, tandis que les sutures en polyglactine 910 enrobée (sans triclosan) étaient toujours implantées du côté droit. Les écarteurs étaient ensuite retirés de l’incision cutanée et la plaie était refermée avec des clips ou des agrafes en acier inoxydable. Aux jours 7, 28, 56, 63, 70 ou 77 après l’implantation, les animaux étaient euthanasiés par inhalation de CO2 et le site d’implantation était examiné. Les résultats de l’observation autopsique rudimentaire de tous les sites d’implantation étaient notés, puis les sites d’implantation

étaient excisés. Des échantillons de muscle fessier étaient conservés dans un milieu de fixation au formol à 10 %. Les implants étaient ensuite inclus dans la paraffine afin d’obtenir des coupes de 4 à 6 µm colorées ultérieurement à l’hématoxyline-éosine.

L’anatomo-pathologiste procédait alors à l’étude histomorphologique des réactions tissulaires de la suture évaluée et de la suture témoin. L’importance de la réaction tissulaire était

20

15

20

15

10 10

5

5

0

Mauvais

Acceptable

Bon

V incolore VP incolore V colorée VP colorée

0

4

15

0

4

15

0

4

15

0

15

14

Matériel de suture

FIG. 1. Glisse intra-tissulaire.

Les chirurgiens évaluaient cette caractéristique en utilisant les sutures sous forme colorées et incolores. Les scores de la suture en polyglactine 910 et de la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan ont été identiques et notés comme bons ou acceptable la plupart du temps. V, suture témoin (en polyglactine 910) ; VP, nouvelle suture (en polyglactine 910 enduite de triclosan). Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents.

0

Mauvais

Acceptable

Bon

V incolore VP incolore V colorée VP colorée

2

6

11

0

4

15

1

4

14

0

4

15

Matériel de suture

FIG. 2. Facilité de glisse lors de la confection du nœud.

Les chirurgiens évaluaient cette caractéristique en utilisant les sutures sous forme colorées et incolores. Les scores de la suture en polyglactine 910 et de la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan ont été identiques et notés comme bons ou acceptable la plupart du temps. V, suture témoin (en polyglactine 910) ; VP, nouvelle suture (en polyglactine 910 enduite de triclosan). Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents.

évaluée semi-quantitativement en prenant en considération l’intensité et l’étendue de chaque réaction. La suture était considérée comme pratiquement résorbée lorsque seulement

10 % environ de sa surface transversale étaient préservés.

L’échelle utilisée pour documenter l’intensité de la réaction

était la suivante : 1 = minime, 2 = légère, 3 = modérée et

4 = marquée. Une infiltration granulomateuse était définie comme une infiltration par une population mixte de cellules

épithélioïdes et/ou de macrophages multinucléés, de fibroblastes, de lymphocytes et de cellules plasmatiques. Cette inflammation reflète typiquement une réaction à corps étranger. Les taux de résorption des sutures évaluées et témoins

étaient classés de la façon suivante : 1 = non résorbée (au moins 90 % de matériel préservé), 2 = pratiquement résorbée

(< 10 % de matériel préservé) et 3 = résorbée (suture non identifiable).

❚ RESULTATS

Évaluation par les chirurgiens

Selon l’évaluation globale des chirurgiens, la suture en polyglactine 910 enduite de triclosan a été considérée comme bonne ou acceptable dans 100 % des cas (Figures 1 à 6). Dans l’ensemble, les chirurgiens ont exprimé des opinions favorables sur la suture actuelle et la suture enduite de triclosan,

20

15

10

5

0

Mauvais

Acceptable

Bon

V incolore VP incolore V colorée VP colorée

0

1

18

0

0

19

0

0

19

0

0

19

Matériel de suture

FIG. 3. Tenue de la première demi-clé.

Les chirurgiens évaluaient cette caractéristique en utilisant les sutures sous forme colorées et incolores. Les scores de la suture en polyglactine 910 et de la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan ont été identiques et notés comme bons ou acceptable la plupart du temps. V, suture témoin (en polyglactine 910) ; VP, nouvelle suture (en polyglactine 910 enduite de triclosan). Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents.

20

15

10

5

0

Mauvais

Acceptable

Bon

V incolore VP incolore V colorée VP colorée

1

2

16

0

0

19

0

0

19

1

0

18

Matériel de suture

FIG. 4. Sécurité du nœud.

Les chirurgiens évaluaient cette caractéristique en utilisant les sutures sous forme colorées et incolores. Les scores de la suture en polyglactine 910 et de la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan ont été identiques et notés comme bons ou acceptable la plupart du temps. V, suture témoin (en polyglactine 910) ; VP, nouvelle suture (en polyglactine 910 enduite de triclosan). Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents.

20

15

10

5

0

Mauvais

Acceptable

Bon

V incolore VP incolore V colorée VP colorée

0

5

14

0

2

17

0

0

19

0

2

17

Matériel de suture

FIG. 5. Maniablité chirurgicale.

Les chirurgiens évaluaient cette caractéristique en utilisant les sutures sous forme colorées et incolores. Les scores de la suture en polyglactine 910 et de la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan ont été identiques et notés comme bons ou acceptable la plupart du temps. V, suture témoin (en polyglactine 910) ; VP, nouvelle suture (en polyglactine 910 enduite de triclosan). Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents.

20

15

10

5

0

Mauvais

Acceptable

Bon

V incolore VP incolore V colorée VP colorée

0

3

16

0

0

19

0

0

19

0

1

18

Matériel de suture

FIG. 6. Évaluation globale.

Les chirurgiens évaluaient cette caractéristique en utilisant les sutures sous forme colorées et incolores. Les scores de la suture en polyglactine 910 et de la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan ont été identiques et notés comme bons ou acceptable la plupart du temps. V, suture témoin (en polyglactine 910) ; VP, nouvelle suture (en polyglactine 910 enduite de triclosan). Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents.

qu’il s’agisse de la glisse intra-tissulaire, de la tenue de la première demi-clé, de la facilité de glisse lors de la confection des nœuds, de la solidité et de la maniabilité chirurgicale. En outre, les chirurgiens n’ont pu distinguer de façon fiable les caractéristiques de maniabilité de chacune des sutures.

Le Mood Median Test a donné une valeur de P supérieure à

0,05 pour toutes les caractéristiques évaluées. En utilisant un intervalle de confiance à 95 %, il est possible de conclure à l’absence de différence significative entre les résultats médians obtenus avec la suture enduite de triclosan et avec la suture témoin. La seule exception concerne la facilité de glisse lors de la confection des nœuds, pour laquelle quelques observations ont donné des résultats inférieurs à la valeur médiane.

Globalement, les résultats obtenus avec la suture enduite de triclosan et la suture témoin ont donc été pratiquement identiques (Tableaux 2–4).

Le test de Mann-Whitney a comparé les résultats obtenus pour chaque caractéristique (suture enduite de triclosan versus suture témoin). Comme pour l’analyse décrite ci-dessus, il est possible de conclure, avec un niveau de significativité de 0,05 qu’il n’existe aucune différence statistiquement significative entre les valeurs médianes associées au matériel évalué et les médianes de 3 mesures effectuées avec le matériel témoin

(équivalence). L’analyse des intervalles de confiance à 95 % montre également l’absence de différence statistiquement significative entre les médianes calculées avec le fil de suture en polyglactine 910 enduit de triclosan et le fil de suture en polyglactine 910 sans triclosan.

La recherche des différences éventuelles de maniabilité entre les sutures colorées et incolores a fait appel à nouveau au

Mood Median Test et au test de Mann-Whitney. Là encore, aucune différence statistiquement significative n’a été mise en

évidence, sauf pour la maniabilité chirurgicale. Une analyse détaillée a montré que les différences significatives étaient dues à une plus grande fréquence de la réponse ”acceptable” avec les échantillons témoins incolores qu’avec toutes les autres combinaisons possibles de type et de préparation des sutures. Selon les résultats des tests, la suture en polyglactine

910 enduite de triclosan était en fait associée à une meilleure maniabilité chirurgicale. Concernant la facilité de glisse lors de

TABLEAU 2

Analyse statistique : évaluation par les

Chirurgiens

Mood median test

VP versus V

Valeur de P c2

Coloré versus incolore

Conclusion Valeur de P c2 Conclusion Caractéristique

Glisse intra-tissulaire 0,783

Tenue de la première demi-clé 0,200

0,08

1,65

Equivalent

Equivalent

0,783

0,442

0,08

0,59

Equivalent

Equivalent

Facilité de glisse

Sécurité du nœud

Maniabilité chirurgicale

N / A

0,304

0,455

N / A

1,06

0,56

Equivalent

Equivalent

Equivalent

N / A

0,304

0,025

N / A

1,06

5,03

Equivalent

Equivalent

VP meilleur*

*La suture en polyglactine 910 enduit de triclosan, colorée ou incolore, a été meilleure que la suture polyglactine 910 sans triclosan.

VP : suture en polyglactine 910 enduit de triclosan ; V : suture en polyglactine 910 ; N / A : non applicable

(trop d’observations étaient inférieures à la valeur médiane).

TABLEAU 3

Statistiques descriptives : évaluation par les

Chirurgiens

Caractéristique

Glisse intra-tissulaire

Tenue de la première demi-clé

Facilité de glisse

Sécurité du nœud

Maniabilité chirurgicale

N

76

76

76

76

76

Médiane

3,0000

3,0000

3,0000

3,0000

3,0000

Valeurs extrêmes

2,00 à 3,00

1,00 à 3,00

2,00 à 3,00

1,00 à 3,00

2,00 à 3,00

L’échelle utilisée pour définir les caractéristiques était la suivante : 1 = mauvais ;

2 = acceptable ; 3 = bon.

la confection des nœuds, trop peu de valeurs étaient inférieures

à la médiane pour que l’analyse statistique puisse être effectuée. Cela indique que les résultats ont été en réalité pratiquement identiques avec la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan et la suture en polyglactine 910 sans triclosan.

Les données collectées et les analyses effectuées montrent l’absence de différence significative entre la suture en en polyglactine 910 enduite de triclosan et la suture classique en polyglactine 910 sans triclosan. Plus précisément, la suture enduite de triclosan ne diffère pas de la suture sans triclosan en termes de glisse intra-tissulaire, tenue de la première demi-clé, facilité de glisse lors de la confection des nœuds, et sécurité des nœuds. Dans cette étude, la suture enduite de triclosan a semblé offrir une meilleure maniabilité chirurgicale que la suture incolore sans triclosan.

Caractérisation du produit : facilité de glisse et maniabilité

Les résultats subjectifs concernant la maniabilité sont indiqués dans la Figure 7. Pour les deux diamètres de suture évalués sous forme colorée ou incolore, l’appréciation subjective de la facilité de glisse et de la maniabilité de la suture en polyglactine 910 enduite de triclosan et de la suture actuellement commercialisée en polyglactine 910 a donné des résultats essentiellement comparables.

Les analyses ayant donné une valeur de P supérieure à 0,05 pour toutes les caractéristiques évaluées, il est impossible de rejeter l’hypothèse nulle (Tableau 5). Il peut donc être conclu qu’ au seuil de significativité de 0,05, il n’existe aucune différence statistiquement significative entre les valeurs médianes calculées pour le matériel évalué et la médiane de trois valeurs témoins (équivalence).

Caractéristiques physiques : résistance à la rupture

Les données représentées dans les Figures 8 et 9 montrent que la RR est la même entre la nouvelle suture (au triclosan) et la suture actuelle (sans triclosan). Ces données étaient prévisibles puisque les informations contenues dans l’emballage indiquent une RR de 75 % à 14 jours, de 50 % à 21 jours et de 25

% à 28 jours [20]. L’analyse statistique est indiquée dans les

Tableaux 6 et 7.

Caractéristiques physiques : taux de résorption

La réaction tissulaire provoquée par la suture enduite de triclosan, généralement minime à légère, a été comparable à celle induite par la suture actuelle en polyglactine 910. L’étude histomorphologique a montré une cicatrisation identique avec les deux sutures. En outre, leur profil de résorption a été comparable, c'est-à-dire que les deux sutures ont été considérées comme pratiquement résorbées 70 jours après l’implantation.

L’absence de tout effet du triclosan sur le profil de résorption de la suture en polyglactine 910 enduite de triclosan de diamètre 2-0 a été considérée comme représentative de l’effet de cet antiseptique sur toutes les sutures de ce type, indépendamment de leur diamètre.

TABLEAU 4

Intervalles de confiance du test des rangs de Wilcoxon :

évaluation par les

Chirurgiens

N

Mediane

éstimée

Niveau de confiance

Intervalle de confiance

Caractéristique

Glisse intra-tissulaire

VP

V

Tenue de la première demi-clé

VP

V

Facilité de glisse

VP

V

Sécurité du nœud

VP

V

Maniabilité chirurgicale

VP

V

38

38

38

38

38

38

38

38

38

38

3,000

3,000

3,000

2,500

3,000

3,000

3,000

3,000

3,000

3,000

95,0

95,0

95,0

95,0

95,0

95,0

95,0

95,0

95,0

95,0

2,500 ; 3,000

2,500 ; 3,000

2,500 ; 3,000

2,500 ; 3,000

3,000 ; 3,000

3,000 ; 3,000

3,000 ; 3,000

3,000 ; 3,000

3,000 ; 3,000

3,000 ; 3,000

L’échelle utilisée pour définir les caractéristiques était la suivante : 1 = mauvais ; 2 = acceptable ; 3 = bon.

A - S

ENSATION TACTILE

4

3

6

5

10

9

8

7

2

1

0

1 2 3 4 5

Notation de la sensation tactile

B - F

ACILITÉ DE GLISSE À L

’

ÉTAT SEC

5

4

7

6

10

9

8

1

0

3

2

1 2 3 4 5

Notation de la facilité de glisse à l’état sec

C - F

ACILITÉ DE GLISSE À L

’

ÉTAT HUMIDE

10

9

6

5

8

7

4

1

0

3

2

1 2 3 4 5

Notation de la facilité de glisse à l’état humide

FIG. 7.

Histogrammes représentant la maniabilité et la facilité de glisse. L’échelle d’évaluation permettait de comparer la suture en polyglactine 910 enduite de triclosan à la suture en polyglactine 910 témoin (sans triclosan) selon la notation suivante : 1, nettement meilleure ; 2, légèrement meilleure ;

3, équivalente ; 4, légèrement moins bonne et 5, nettement moins bonne. Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents. (A) Sensation tactile.

(B) Facilité de glisse à l’état sec. (C) Facilité de glisse à l’état humide.

90

80

70

60

50

40

30

RR

p = 0,234

DES SUTURES DE TAILLE

20 p = 0,576

10 p = 0,432

0

J14 J21 J28 J35

FIG. 8.

Résistance à la rupture des sutures de taille 0.

Les sutures colorées et incolores ont été explantées et leur résistance à la rupture a été évaluée 14, 21, 38 et 35 jours après l’implantation. VP, suture en polyglactine 910 enduite de triclosan) ; V, suture en polyglactine 910. Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents. Les valeurs sont des moyennes ± écart type (ET).

❚ DISCUSSION p = 0,900

0 (

POURCENTAGE

V

VP

)

Les propriétés recherchées des sutures résorbables sont des qualités tactiles favorables (maniabilité), une bonne sécurité des nœuds réalisés et une forte résistance à la traction, ainsi qu’une bonne compatibilité tissulaire (absence d’antigénicité et d’inflammation tissulaire) [21]. Introduite en 1974, la suture en polyglactine 910 enrobée est composée d’un copolymère d’acide lactique et d’acide glycolique, enduit d’acide polyglactique et de stéarate de calcium. Cette enduction lubrifiante lui confère “une maniabilité et une facilité de ligature inégalées” [22]. Comme le traitement physique ou chimique des

TABLEAU 5

Résultats statistiques : sensation tactile et facilité de glisse de la suture en polyglactine 910 enduit de triclostan

N

P (tests des rangs de Wilcoxon) P (test des signes) Taille et tests de la suture

Taille 0

Sensation tactile

Glisse, état humide

Glisse, état sec

Taille 2-0

Sensation tactile

Glisse, état humide

Glisse, état sec

Taille 0 et 2-0 combinée

Sensation tactile

Glisse, état humide

Glisse, état sec

12

12

12

6

6

6

6

6

6

0,371

0,181

1,0

0,361

0,593

1,0

0,834

0,142

0,371

0,500

0,250

1,0

0,625

1,0

1,0

1,0

0,219

0,500

30

20

50

40

RR

DES SUTURES DE TAILLE

0 (

POURCENTAGE

)

90

80

70 p = 0,420

60

V

VP p = 0,647 p = 0,676

10 p = 0,696

0

J14 J21 J28 J35

FIG. 9.

Résistance à la rupture des sutures de taille 2-0.

Les sutures colorées et incolores ont été explantées et leur résistance à la rupture a été évaluée 14, 21, 38 et 35 jours après l’implantation. VP, suture en polyglactine 910 enduite de triclosan) ; V, suture en polyglactine 910. Tous les échantillons de fil de suture provenaient de lots différents. Les valeurs sont des moyennes ± écart type (ET).

sutures peut altérer leur maniabilité et leurs propriétés physiques [2–7], la nouvelle version de suture en polyglactine 910 enduite de triclosan a été soigneusement évaluée pour vérifier la continuité de ses performances avec celles de la suture en polyglactine 910 classique.

La maniabilité des deux sutures a été évaluée à l’aide d’une planche à nœuds et d’une technique classique. Cette technique d’utilisation très facile sert depuis de nombreuses années à assurer le contrôle de qualité des sutures. La confection des nœuds peut être affectée par de nombreux facteurs (nature et diamètre de la suture, type de nœud, qualité des tissus, entraînement du chirurgien et instruments utilisés pour réaliser la suture). Le test ne visait donc pas une véritable “simulation”, mais plutôt une évaluation critique du matériel de suture. Les techniciens opérateurs ne portaient pas de gants, ce qui leur permettait d’apprécier les qualités tactiles des matériels évalués. Ils devaient d’abord rouler le fil entre les doigts pour

TABLEAU 6

Résultats statistiques : résistance à la rupture de taille 0

IC 95% des limites de la moyenne

Jours après implantation

14

21

28

35

Suture

VP

V

VP

V

VP

V

VP

V

N

5

7

5

7

5

7

5

7

Moyenne

79,4

78,0

60,5

60,3

33,7

30,7

5,4

4,1

Coefficient de variation

1,45

2,01

3,23

2,48

9,34

8,90

3,24

2,31

Limite inférieure

77,54

76,18

56,46

57,96

22,14

22,42

1,36

1,94

Limite supérieure Valeur de P*

81,15

79,89

64,47

62,55

45,33

38,89

9,41

6,21

0,243

0,900

0,576

0,432

* La valeur de P était calculée par un test t bilatéral évaluant l’hypothèse nulle, H0 (absence de différence entre les RR moyennes de la suture en polyglactine 910 enduite de triclosan et de la suture en polyglactine 910) contre l’hypothèse alternative, H1 (existence d’une différence entre les RR moyennes de la suture enduite de triclosan et de la suture témoin).

VP : suture en polyglactine 910 enduite de triclosan ; V : suture en polyglactine 910. Chaque N représente la moyenne de 8 données collectées lors de chaque temps d’évaluation.

rechercher une éventuelle variation ou irrégularité, ce qui peut donner une indication de la facilité de passage du fil de suture dans les tissus.

l’absence de colorant. Notre conclusion est que, selon les tests et les évaluations pratiquées, l’addition de triclosan ne modifie pas les performances des sutures en polyglactine 910.

La suture était ensuite nouée sur une planche à nœuds comportant un tube chirurgical tendu entre deux points d’ancrage.

Cette technique permet à l’opérateur d’avoir la même “sensation” que lors de la fermeture de tissus. Les sutures étaient nouées à l’état sec ou humide, correspondant aux deux conditions typiques rencontrées en chirurgie. Les opérateurs étaient entraînés à la détection de petites modifications de la surface des fils de suture qui passeraient probablement inaperçues

(selon la situation) lors d’une intervention chirurgicale réelle. Ce test est utilisé depuis longtemps pour détecter les modifications minimes des matériels de suture et de leurs revêtements. Si l’on compare les deux types d’évaluation de cette étude, les résultats du test effectué sur la planche à nœuds et ceux rapportés par le panel de chirurgiens ont été équivalents ; dans quelques cas, le technicien a évalué la facilité de glisse lors de la confection des nœuds de façon plus critique que les chirurgiens (données internes, Ethicon Inc.).

L’analyse des données de maniabilité et de facilité de glisse lors de la confection des nœuds n’a révélé aucune différence statistiquement significative ; les valeurs de P calculées avec les tests statistiques utilisés n’ont jamais été inférieures à a = 0,05.

La suture en polyglactine 910 enduite de triclosan ne semble donc présenter aucune différence par rapport à la suture en polyglactine 910 classique en termes de sensation tactile, d’utilisation à l’état sec ou d’utilisation à l’état humide.

La résistance à la rupture a été évaluée pour vérifier la résistance de la suture après différents délais suivant l’implantation.

Immédiatement après la fermeture de la plaie, la structure de la suture doit être conservée à 100 % pour que les tissus restent rapprochés. Avec le temps, les tissus commencent à cicatriser, la plaie acquiert une résistance accrue et demande moins à être renforcée par la suture. Ce processus de résistance réciproque se poursuit jusqu’à cicatrisation complète, la suture n’étant plus alors nécessaire au maintien de l’intégrité structurelle de la plaie.

La RR d’une suture peut être conçue pour obtenir une résistance optimale, assurer un renforcement optimal de la plaie lorsque cela est nécessaire et un soutien réduit lorsque cela ne l’est plus.

Le profil de résorption est une caractéristique importante des sutures. Le taux de résorption indique le temps nécessaire pour que la suture soit résorbée par l’organisme. La suture doit rester intacte assez longtemps pour renforcer suffisamment la plaie jusqu’à ce qu’elle soit cicatrisée. Il est toutefois préférable que la suture soit totalement résorbée une fois que la plaie est cicatrisée.

❚ CONCLUSION

La comparaison de sutures en polyglactine 910 enduites de triclosan et de sutures en polyglactine 910 (sans triclosan) a montré qu’elles étaient indiscernables, si l’on en juge par l’évaluation de leurs performances par des chirurgiens, l’évaluation de leur maniabilité et de la facilité de glisse lors de la confection des nœuds par des techniciens et les données concernant le maintien de leur résistance à la rupture et leurs taux de résorption. Les similarités entre les deux types de sutures se sont révélées indépendantes de leurs diamètres et de la présence ou de

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CORRESPONDANCE :

Howard Scalzo, MS

Ethicon, Inc.

Route 22 West

P.O. Box 151

Somerville, NJ 08878,

États-Unis

E-mail : hscalzo@ethus.jnj.com

-

-

-

Q U E S

T

T I

I

I

O N S /

/

/

R E P O N S

E

S

-

-

-

1. A quelle classe d’antiseptique appartient le triclosan ?

Le triclosan est un antiseptique à spectre large, appartenant à la famille des dérivés phénoliques.

2. Quels sont les rôles de l’IRGACARE MP* et du triclosan dans la suture VICRYL*

Plus ?

IRGACARE MP* est le nom commercial du triclosan. Il est fabriqué par les laboratoires

Ciba (USA). Le triclosan est utilisé en toute sécurité depuis plus de 30 ans dans les produits d’hygiène corporelle.

IRGACARE MP* est un antiseptique hautement purifié, répondant aux spécifications du triclosan de la Pharmacopée américaine (USP). L’optimisation du procédé de fabrication et des étapes de purification a permis de réduire le taux des dérivés intermédiaires à un niveau négligeable.

IRGACARE MP* a démontré son efficacité contre les micro-organismes les plus

S. aureus

,

S. epidermidis

, SAMR et SEMR (Rothenburger, Spangler 2002). Il prévient la colonisation bactérienne de la suture VICRYL* Plus.

3. Comment le triclosan est-il absorbé dans l’organisme ?

Le triclosan diffuse dans l’organisme et est absorbé par la circulation sanguine. Il se distribue sous forme glucuroconjuguée ou sulfoconjuguée. Il est métabolisé par le foie et est éliminé par voies rénale et fécale.

4. Peut-on utiliser VICRYL* Plus en cas d’allaitement ?

Des études cliniques ont montré que le taux d’absorption du triclosan contenu dans

VICRYL* Plus est largement inférieur à une absorption à partir des produits d’hygiène corporelle (dentifrice, bains de bouche). Le triclosan est utilisé en toute sécurité depuis plus de 30 ans dans l’antisepsie.

Les très faibles niveaux d’exposition au triclosan permettent de penser que cet antiseptique peut être utilisé en cas d’allaitement.

5. Quelle est la concentration de triclosan dans la suture VICRYL* Plus ? Cette concentration est-elle suffisante pour inhiber les staphylocoques ?

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 28

La suture VICRYL* Plus contient une concentration de triclosan inférieure à 150 µg/m, soit une concentration minimale individuelle comprise entre 55 et 106 ppm et une concentration maximale moyenne comprise entre 880 et 5350 ppm, en fonction des décimales.

La concentration de triclosan dans la suture VICRYL* Plus est largement supérieure à la

CMI de

S. aureus

.

6. Le triclosan constitue-t-il un traitement de surface ou est-il interne à la suture

VICRYL* Plus ?

Le traitement fait partie de l’un des composants de l’enduction de surface de VICRYL*

Plus. Les autres constituants de surface sont un mélange, à parties égales, de copolymère d’acide polyglycolique et d’acide polylactique (polyglactine 370) et de stéarate de calcium.

7. L’aiguille est-elle enduite de triclosan ?

Non, seul le fil de suture est enduit de triclosan.

8. Quelle est la zone d’inhibition de VICRYL* Plus pour

S. aureus

,

S. epidermidis

,

SAMR et SEMR ?

L’activité antibactérienne de VICRYL* Plus est mise en évidence par une zone d’inhibition comprise entre 10 et 20 mm

in vitro

.

9. Le mode stérilisation de la suture VICRYL* Plus influence-t-il l’efficacité du triclosan ?

Le fil de suture VICRYL* Plus est livré stérile. Il est stérilisé à l’oxyde d’éthylène, conformément à la norme EN 550 « Validation et contrôle de routine pour la stérilisation

à l’oxyde d’éthylène ».

Des contrôles sont réalisés sur le produit fini, dont la détermination de la concentration individuelle et moyenne de triclosan.

10. Pendant combien de temps dure l’efficacité de l’IRGACARE MP* ?

Après métabolisation du traitement de surface comprenant le triclosan, la demi-vie est comprise entre 10 et 13 heures. L’efficacité du triclosan est concentration-dépendante.

Cependant, les résultats

in vitro

indiquent une efficacité de 48 heures.

11. La suture VICRYL* Plus ne risque-t-elle pas « d’étouffer » l’infection pendant la durée d’efficacité du triclosan, avec un risque de surinfection par la suite ?

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 29

La durée d’efficacité du triclosan (48 heures) est tout à fait adaptée au regard de la durée de l’antibioprophylaxie qui doit être limitée à 24 heures après l’intervention chirurgicale. En effet, le maintien d’un traitement antiseptique ou antibiotique au-delà de 24 heures augmente le risque de surinfection à germes multirésistants (Pilly)

12. Quelles sont les indications de VICRYL* Plus ?

Les fils VICRYL* Plus sont destinés à la coaptation et/ou la ligature des tissus mous en général, y compris en microchirurgie vasculaire sur des vaisseaux dont le diamètre est inférieur à 2 mm.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité des fils VICRYL* Plus en chirurgie cardio-vasculaire, en chirurgie ophtalmologique et en neurochirurgie.

13. Quels sont les contre-indications à l’utilisation de VICRYL* Plus ?

Le fil VICRYL* Plus, résorbable, ne doit pas être employé pour la coaptation des berges susceptibles d’être soumises à une traction importante.

Le fil VICRYL* Plus ne doit pas être employé chez les patients présentant des réactions allergiques connues au triclosan.

14. Quels sont les effets indésirables de l’IRGACARE MP* ? Y a-t-il des allergies au triclosan ?

L’IRGACARE MP* est conforme aux spécifications de la Pharmacopée américaine (USP).

La concentration de triclosan sur un fil de suture est inférieure à 150 µg/m. (Barbolt

2002). Cette concentration est 29 fois moindre que la concentration de triclosan contenue dans les produits domestiques, procurant ainsi une grande marge de sécurité.

De plus, le triclosan est utilisé en toute sécurité depuis plus de 30 ans. L’innocuité de l’antiseptique a été réévaluée en vue de son utilisation dans VICRYL* Plus. Les résultats des études de biocompatibilité montrent que le VICRYL* enduit de triclosan n’est pas cytotoxique, est non irritant et apyrogène.

15. La suture VICRYL* Plus possède-t-elle les mêmes performances que la suture

VICRYL* déjà commercialisée ?

La suture antibactérienne VICRYL* Plus possède les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes performances que la suture VICRYL*. De nombreuses études ont été réalisées pour quantifier les performances de chacune de sutures.

La comparaison entre VICRYL* et VICRYL* Plus a montré que ces deux sutures étaient indiscernables, au regard de la glisse intra-tissulaire, de la tenue de la première demiclé, de la facilité de la glisse lors de la confection des nœuds, de la sécurité au nœud, de la maniabilité et l’appréciation générale. De plus, aucune différence significative

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 30

entre les deux sutures n’a été observée au niveau de la résistance résiduelle à 7, 14, 28 et 35 jours. VICRYL* et VICRYL* Plus sont résorbées environ 70 jours après implantation

(Storch, Scalzo 2002).

16. Que se passe-t-il si le chirurgien effectue plusieurs passages intra-tissulaires avec le même fil de suture ?

L’activité antibactérienne de la suture VICRYL* Plus a été démontrée sur un modèle porcin, après 5 à 10 passages du même fil de suture à travers le tissu sous-cutanée, par la présence de zones d’inhibition à

S. aureus

et

S. epidermidis

(Rothenburger 2002)

17. Le triclosan est-il actif en milieu liquide ?

Le triclosan se présente sous une poudre cristalline, peu soluble dans l’eau. Il est ajouté

à la suture VICRYL* Plus en tant que traitement de surface.

Des études ont été réalisées en immergeant pendant 24 heures et 7 jours la suture

VICRYL* Plus dans une solution aqueuse. Les auteurs ont montré que la suture préalablement immergée conserve ses propriétés antibactériennes. (Rothenburger,

Spangler 2002).

18. Quelles sont les causes des infections post-opératoires ? Comment la suture antibactérienne VICRYL* Plus agit-elle pour prévenir l’infection ?

Il est souvent dit, à tort, que les implants chirurgicaux, tels que les sutures, provoque des infections post-opératoires. Toutefois, les implants ne sont pas responsables des infections. Pour générer une infection, les bactéries doivent coloniser l’implant. Puis, elles migrent vers les tissus environnants par l’intermédiaire du dispositif médical. Ces bactéries ne sont généralement pas sensibles aux antibiotiques, ni aux défenses immunitaires, dans la mesure où elles sont capables de former un glycocalyx.

Les sutures sont stériles au moment de leur implantation dans l’organisme. Il suffit que quelques bactéries adhèrent au dispositif pour engendrer la colonisation de la suture et une infection. En effet, les implants abaissent le seuil de la densité bactérienne nécessaire à l’induction d’une infection sur site opératoire.

La suture VICRYL* Plus prévient ainsi la colonisation bactérienne en inhibant la croissance bactérienne à la source (Rothenburger, Spangler 2002).

19. Des études cliniques ont-elles été réalisées ?

A ce jour, aucune étude clinique n’a été réalisée sur l’homme. Cependant, des études chez l’animal ont démontré la sécurité pré-clinique et l’efficacité de la suture VICRYL*

Plus. Les résultats in vivo ont montré que VICRYL* Plus est aussi efficace que VICRYL* au regard de la cicatrisation des plaies (Storch, Perry 2002) et des performances (Storch,

Scalzo 2002).

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 31

20. Un antiseptique est utilisé normalement en externe. N’y a-t-il aucun problème à l’utiliser en interne ?

Le triclosan a fait l’objet d’études de biocompatibilité, conformément aux normes 10993

« Evaluation biologique des dispositifs médicaux ». Les résultats de ces études ont montré que le triclosan est biocompatible.

21. Quelles sont les incompatibilités du triclosan ?

Le triclosan est instable avec les produits chlorés et moyennement stable en présence de dérivés oxydants. Il est très soluble dans les solvants organiques.

Par conséquent, le contact de la suture VICRYL* Plus avec des produits contenant des dérivés chlorés ou oxydants, ou des solvants organiques diminue l’efficacité du VICRYL*

Plus, par diminution de la concentration en triclosan sur la suture.

Néanmoins aucune interaction n’a été démontrée avec la Bétadine

®

(Stephen

Rothenburger, 2003)

22. Quelle est la durée de conservation de VICRYL* Plus ?

La durée de péremption de VICRYL* Plus est de 24 mois.

La notice indique les conditions de conservations recommandées :

- température inférieure à 25 °C, à l’abri de la chaleur directe et de l’humidité.

- ne pas utiliser après la date de péremption.

23. Le triclosan a-t-il été mis en contact avec des bactéries pouvant être isolées sur site opératoire ?

Plus de 60 % des infections sur site opératoire sont localisées au niveau de l’incision chirurgicale (Mangram 1999). Les micro-organsimes les plus fréquemment rencontrés sont

S. aureus

,

S. epidermidis

, SAMR et SEMR (Rothenburger 2002 ; Mangram 1999

; Brun-Buisson 2000). Des études ont démontré que le triclosan inhibe la croissance de ces bactéries, qui sont retrouvées quasi-systématiquement au niveau de tous les organes.

Par ailleurs, le triclosan est un antiseptique de spectre large, particulièrement actif sur les bactéries Gram positif.

24. Le triclosan ne risque-t-il pas de modifier la flore au niveau de la plaie ?

Les antiseptiques peuvent modifier la flore bactérienne lors d’une utilisation au long cours. Dans l’indication présente, le triclosan est utilisée de façon ponctuelle au cours d’une incision chirurgicale pour prévenir le colonisation bactérienne de la suture. Il est donc improbable que le triclosan modifie la flore au niveau de la plaie.

DOSSIER « VICRYL

*

Plus » - Destiné à l’usage des Pharmaciens Hospitaliers Page 32

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Annexe I :

- ETIQUETAGE -

- BOITE -

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- SACHET -

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Annexe II :

- NOTICE D’UTILISATION -

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Annexe III :

- DECLARATION DE CONFORMITE -

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Annexe IV :

O

CERTIFICATION CE –

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Annexe IV :

- CERTIFICATION ASSURANCE QUALITE J&J Intl.-

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Annexe VI :

-

NORMES EUROPEENNES APPLIQUEES –

EN 550

EN 556

EN 868-1

EN 980 contrôle de routine de la stérilisation oxyde d’éthylène

Dispositifs médicaux : Exigences pour les dispositifs médicaux étiquetés stériles

Matériaux et systèmes d’emballages pour les dispositifs médicaux devant être stérilisés – Partie 1 : Exigences générales et méthodes d’essai

Terminologie, symboles et information fournies avec les dispositifs médicaux

Terminologie, symboles et informations fournies avec les EN 1041 dispositifs médicaux. Informations fournies par le fabricant avec les dispositifs médicaux

Management du risque (sécurité d’utilisation) ISO 14971

EN 10993-1 Toxicité et tolérance tissulaire du matériel

(biocompatibilité)

EN 10993-5 Cytotoxicité

EN 10993-7 Polluants et résidus (Stérilisation oxyde d’éthylène)

EN 10993-10 Irritation et sensibilisation

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